本文選題：乳腺　切入點：腫瘤　出處：《南方醫(yī)科大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：1.研究目的 探討正常乳腺組織及良惡性病變隨b值變化的信號衰減模式；利用多b值雙指數(shù)IVIM模型獲得正常及病變組織的彌散參數(shù)D及灌注參數(shù)f和D*值；同時選取b=0和1000s/mm2時得到的常規(guī)單指數(shù)模擬的ADC值；探討乳腺良惡性病變的D、f、D*值及常規(guī)ADC值的特點并進一步比較D、f、D*及ADC值在鑒別乳腺良惡性病變中的能力。 探討乳腺局部進展期浸潤性導管癌(Infiltrating Ductal Carcinomas, IDCs)的IVIM參數(shù)特點,并比較IVIM各參數(shù)在不同級別乳腺IDCs的特點及探討IVIM參數(shù)與IDCs級別間的相關(guān)性；探討IVIM起源的灌注參數(shù)與定量動態(tài)增強MRI(DCE MRI)灌注參數(shù)間的相關(guān)性。 探討IVIM參數(shù)D、f及D*值與局部進展期乳腺癌IDCs預后因子間的相關(guān)性,以期IVIM技術(shù)在活體評估乳腺癌預后的可行性。 2.研究方法 2.1IVIM技術(shù)在正常乳腺組織及乳腺良惡性病變中的特點 對可疑乳腺病變的84個女性患者進行DCE MRI及IVIM檢查,共111個病灶,其中良性病變患者30人共41個病灶,單純型囊腫患者20人共30個囊腫,惡性病變的患者34人共40個病灶,同時選取39例對側(cè)正常的乳腺組織進行對照。所有患者均使用1.5T MRI掃描儀,掃描序列包括常規(guī)軸位T1WI、軸位T2WI脂肪抑制序列、軸位動態(tài)增強MRI及延遲期冠狀位序列,同時進行IVIM DWI成像,采用單次激發(fā)自旋平面回波序列并脂肪抑制,b值選擇0,10,20,30,50,70,100,150,200,400,600及1000s/m2,施加在X、Y、Z三個方向上。利用雙指數(shù)IVIM模型對多b值DWI進行后處理,計算公式來自Le Bihan:Sb/S0=(1-f)exp(-bD)+fexp[-b(D*+D)](Sb代表有彌散加權(quán)因子b時的信號強度,S0代表無彌散加權(quán)因子時的信號強度,D代表真正的彌散,反映了單純的分子彌散,f代表與微循環(huán)相關(guān)的灌注分數(shù),D*代表與灌注相關(guān)的假彌散因子)。通過第三方軟件(PRIDE DWI Tool),分別生成IVIM各參數(shù)圖：D圖、f圖及D*圖,利用Image J軟件分別在病灶內(nèi)做感興趣區(qū)(FOV), ROI選取病灶最大層面,排除出血或壞死區(qū)并盡可能包含病灶的大部分,同時排除來自周圍正常組織或脂肪組織的干擾。病變分析分為四組：正常乳腺組織,單純型囊腫、良性病變及惡性病變。統(tǒng)計學分析采用SPSS V17.0及Medcalc軟件,利用多個獨立樣本的非參數(shù)檢驗分析每個參數(shù)值在各組中有無差異,利用Mann-Whitney U檢驗進一步比較兩兩組間的差異(該部分p0.008有統(tǒng)計學意義)；利用Receiver Operating Characteristic (ROC)曲線分析來評估各參數(shù)值在鑒別良惡性病變的作用并找出診斷惡性病變的閾值；通過Medcalc軟件的ROC曲線比較比較各參數(shù)值在鑒別良惡性病變中的能力,P0.05具有統(tǒng)計學意義。 2.2IVIM在乳腺浸潤性導管癌中的應用并評價IVIM灌注參數(shù)與動態(tài)增強MRI灌注參數(shù)間的相關(guān)性 對可疑乳腺癌的患者進行IVIM DWI檢查及定量DCE MRI檢查。最后納入對象包括47例乳腺IDCs患者共49個病灶,同時將臨床懷疑乳腺癌患者但最終為良性的18個患者共20個病灶納入作為對照研究。所有患者均使用1.5T MRI掃描儀,掃描序列包括常規(guī)軸位%WI、軸位T2WI脂肪抑制序列、軸位定量DCE MRI及延遲期冠狀位序列,同時進行IVIM DWI成像,方法同2.1。定量DCE MRI采用三維T1快速場回波序列(3D FFE),首先進行T1原始值圖(T1map圖)掃描,利用多反轉(zhuǎn)角技術(shù),在增強前通過小反轉(zhuǎn)角(5。)的T1map圖與大反轉(zhuǎn)角(15。)的蒙片圖擬合,計算出定量的TI值。掃描層數(shù)共40層,共掃描35期。IVIM的計算過程同2.1,定量DCE MRI的藥物代謝動力學參數(shù)計算公式： Ct(T)Ktrans.(?)t0CP(t).e-(Ktrans/Ve).(T-t)dt+Vp.Cp(t)+...:Ct(T)和Ct(T)分別是組織和血漿中的對比劑濃度。Ktrans是對比劑從血漿到血管外細胞外組織間隙腔室的速率常數(shù),V。是血管外細胞外組織間隙體積分數(shù),Vp是血液中血漿的體積分數(shù),Ke。速率常數(shù)。Ktran、Kep與Vp值升高,表示病變內(nèi)新生血管增多,微血管密度升高,血管通透性增高,對比劑交換速度增加。ROI選取病灶最大層面,排除出血或壞死區(qū)并盡可能包含病灶的大部分,同時排除來自周圍正常組織或脂肪組織的干擾,IVIM的參數(shù)圖D、f、D*及定量DCE MRI的參數(shù)圖Ktrans、KepVe、Vp圖上的ROI盡可能保持一致。統(tǒng)計學分析采用SPSS V17.0及Medcalc軟件,利用Bland-Altman對2位測量者各測量值的一致性進行分析。利用兩獨立樣本的Mann-Whitney U test分析Ktran、Kep、Ve、Vp及D、f、D*各參數(shù)在乳腺良性病變與IDCs中的差異,并進行ROC曲線分析。利用K Independent Samlpes Test比較不同核級別的IDCs (Grade1、Grade2、Grade3)間的各參數(shù)間是否存在差異。利用ROC曲線比較(Comparisons of ROCs)分析IVIM各參數(shù)及DCEMRI各參數(shù)在鑒別良惡性病變中的作用。利用Spearman相關(guān)分析比較定量DCEMRI參數(shù)與IVIM參數(shù)間是否存在相關(guān)性。P0.05作為有統(tǒng)計學意義。 2.3乳腺IVIM灌注參數(shù)及彌散參數(shù)與乳腺癌預后因子的相關(guān)性研究 對可疑乳腺癌的患者同時進行IVIM DWI檢查及常規(guī)DCE MRI檢查,所有的病理標本均行常規(guī)的HE染色(蘇木精-伊紅染色)及免疫組織化學檢查。最后的納入標準為經(jīng)過術(shù)后病理證實的乳腺IDCs患者共69例76個病灶及6例導管原位癌患者,共82個病灶。76個浸潤性導管癌病灶中,IDC1級共9個病灶,IDC2級共31個病灶,IDC3級共36個病灶。所有患者均使用1.5T MRI掃描儀,掃描序列包括常規(guī)軸位T,WI、軸位T2WI脂肪抑制序列、軸位動態(tài)增強MRI及延遲期冠狀位序列,同時進行IVIM DWI成像,采用單次激發(fā)自旋平面回波序列并脂肪抑制,b值選擇0,10,20,30,50,70,100,150,200,400,600及1000s/mm2,施加在X、Y、Z三個方向上。病理組織學及免疫組織化學檢查：取材部位為腫瘤實質(zhì)無壞死區(qū),標本行常規(guī)HE染色及免疫組織化學染色。根據(jù)病理學檢查判斷乳腺癌的組織學類型、分級以及腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。組織學分級按照WHO乳腺癌分類標準,分為1級、2級、3級。(1) ER. PR陽性是指免疫組織化學染色陽性細胞數(shù)大于1%,同時進行著色強度分析,分為+,++,+++；(2)HER2陰性指免疫組織化學染色為0或1個加號,HER2陽性指免疫組織化學為3個加號；若免疫組織化學為2個加號,則需要進行熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技術(shù)進行驗證,若FISH陰性則判定為陰性,FISH陽性則判定為陽性；(3)Ki67陽性為染色細胞數(shù)1%；(4)三陰乳腺癌：指HER2、ER、PR均為陰性。采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件及Medcalc軟件,利用Bland-Altman對2位測量者測量各值的一致性進行分析；利用Kruskal-Wallis檢驗或Mann-Whitney U檢驗比較不同核級別、不同ER表達、不同PR表達、有無HER2表達、三陰性及非三陰性乳腺癌病灶內(nèi)IVIM各參數(shù)值D、f及D*的差異；利用等級相關(guān)系數(shù)分析D、f、D*與ER陽性表達百分比及Ki67表達百分比間是否存在相關(guān)性。統(tǒng)計學以p0.05作為差異有統(tǒng)計學意義。 3.研究結(jié)果 3.1IVIM技術(shù)在正常乳腺組織及乳腺良惡性病變中的特點 測量結(jié)果一致性檢驗：兩位測量者間測量結(jié)果具有較好的一致性：ADC值、D值、f值及D*值的ICC分別為0.995(95%CI：0.993-0.996)、0.997(95%CI：0.996-0.998)、0.962(95%CI：0.948-0.972)、0.883(95%CI：0.842-0.914)。Bland-Altman顯示結(jié)果也顯示D、f、D*及ADC值的測量具有很好的一致性。 正常乳腺組織及各種乳腺病變的信號衰減曲線：正常乳腺組織和乳腺單純型囊腫、良性病變及惡性病變的衰減曲線不同：單純型囊腫呈簡單的線性衰減；而正常乳腺組織、良性病變及惡性病變呈非線性衰減過程,且當b值200s/mm2時,惡性病變的信號衰減速度明顯快于良性病變及正常乳腺組織。 IVIM各參數(shù)及常規(guī)ADC值在乳腺中的特點：在正常乳腺組織、單純型囊腫、良性病變及惡性病變中,中位值：D值分別為0.85、1.35、1.99、1.96(×10-3mm2/s)；f值分別為10.34、6.83、1.69、5.27(%)；D*分別為94.71、107.49、99.33、124.28(×10-3mm2/s)；D、f、D*及ADC值在四組中具有差異(p值均為0.000)。惡性腫瘤的D值明顯低于良性病變、單純型囊腫及正常乳腺組織(Z=-7.006,P=0.000；Z=-7.122,P=0.000及Z=-7.649,P=0.000)；良性病變的D值也明顯低于囊腫(Z=-6.875,P=0.000)及正常乳腺組織(Z=-7.466,P=0.000)；當選擇D值≤1.06×10-3mm/s時,診斷乳腺惡性病變的敏感性和特異性分別為90%、92.68%。惡性腫瘤的f值明顯高于良性病變(Z=-3.457,P=0.001)、單純型囊腫(Z=-7.097,P=0.000)及正常的乳腺組織(Z=-6.756,P=0.000)。良性病變的f值也高于單純型囊腫(Z=-6.041,P=0.000)及正常乳腺組織(Z=-3.071,P=0.002)。正常組織的f值高于單純型囊腫(Z=-5.720,P=0.000)。當f值6.93%時,診斷乳腺惡性病變的敏感性和特異性分別為87.5%、53.66%。惡性腫瘤的D*明顯低于正常乳腺組織(Z=-4.746,P=0.000)。利用D*值診斷乳腺惡性病變的敏感性和特異性均比較低。常規(guī)ADC值得到的結(jié)果與D值類似。惡性腫瘤的ADC值明顯低于良性病變(Z=-6.893,P=0.000)、單純型囊腫(Z=-7.123,P=0.000)及正常乳腺組織(Z=-7.650,P=0.000)。良性病變的ADC值也明顯低于正常乳腺組織(Z=-6.450,P=0.000)及單純型囊腫(Z=-7.437,P=0.000)。當ADC值≤1.18×10-3mm2/s時,診斷惡性病變的敏感性和特異性分別為92.5%、90.24%。合并f和D值,診斷乳腺惡性病變的敏感性高達98.75%。 D值在惡性病變(t=-8.481,P=0.000)、良性病變(t=-8.481,P=0.000)及正常乳腺組織(t=-2.148,P=0.038)中均明顯低于ADC值,但在單純型囊腫中,D值與ADC值間無明顯統(tǒng)計學差異(t=1.410,P=0.1174)。D、f、D*及ADC值鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線比較顯示D值(AUC=0.952)與ADC值(AUC=0.945)有相似的診斷效能(Z=0.9730,P=0.3306),D值比f及D*值具有更好的診斷價值；而f(AUC=0.723)和D*值的診斷效能較低(AUC=0.630)。 3.2IVIM在乳腺浸潤性導管癌中的應用并評價IVIM灌注參數(shù)與動態(tài)增強MRI灌注參數(shù)間的相關(guān)性 兩位測量者測量值的一致性比較：Bland-Altman圖顯示2位測量者測量各值具有很好的一致性。 IVIM各參數(shù)值在乳腺IDCs中的表現(xiàn)：D(Z=-5.868, p=0.000),f(Z=-4.563, P=0.000)、D*(Z=-4.338, P=0.000)在乳腺良性病變與IDCs中存在明顯差異。D值在鑒別乳腺良惡性病變方面具有最高的診斷敏感性(88%)、特異性(90%)及準確性(88%)。當選擇D值≤0.99×10-3mm/s、f≥7.67%、D*≤130.9mm2/s,診斷乳腺IDCs的敏感性和特異性分別為88%、78%、84%及90%、85%、80%。D、f、D*在鑒別乳腺良性病變和IDCs方面的ROC曲線比較顯示三者均具有較高的診斷效能(AUC值分別為0.946,0.852及0.835),且三者在鑒別乳腺良惡性病變方面無明顯統(tǒng)計學差異(D/f:Z=1.544, P=0.1226; D/D*:Z=1.673, P=0.0942; f/D*：Z=0.344, P=0.7305)。D、f、D*值在不同級別的乳腺IDCs中的差異具有統(tǒng)計學意義,進一步比較顯示D、f、D*在IDCs1級和3級中(D值：Z=-2.837,P=0.005；f值：Z=-3.213,P=0.001；D*值：Z=-2.910,P=0.004)及2級和3級(D值：Z=-3.077,P=0.002；f值：Z=-2.483,P=0.013；D*值：Z=-2.483,D*：P=0.013)中有明顯不同。 DCE MRI各參數(shù)在乳腺IDCs中的表現(xiàn)：Ktrans (x2=3.826, p=0.000)、Kep (x2=16.277, P=0.000), Vp (x2=18.725, P=0.000)在乳腺良性病變及IDCs中存在明顯差異,而Ve(x2=.021,p=0.884)在二者間無明顯不同。Ktrans值在鑒別乳腺良惡性病變方面具有最高的診斷敏感性(92%)、特異性(85%)及準確性(90%)。當選擇Ktrans值0.41/min, Kep0.62/min、Vp0.04%、Ve≤1.38%,診斷乳腺IDCs的敏感性和特異性分別為90%、69%、67%、85%及85%、85%、85%、30%。Ktran、Kep、Vp、Ve在鑒別乳腺良性病變和IDCs方面的ROC曲線比較顯示前三者均具有較高的診斷效能(AUC值分別為0.877、0.811及0.833),但Ve的診斷效能較低,前三者在鑒別乳腺良惡性病變方面無明顯統(tǒng)計學差異(D/f: Z=1.544, P=0.1226; D/D*:Z=1.673, P=0.0942; f/D*:Z=0.344, P=0.7305),而與Ve均有統(tǒng)計學差異。Ktrans(x2=24.206,p=0.000),Kep(x2=14.572,p=0.000)、 Vp(x2=14.570,p=0.000)值在不同級別的乳腺IDCs中的差異具有統(tǒng)計學意義,而Ve(x2=0.915,p=0.633)則無統(tǒng)計學意義。Ktrans、Kep、Vp在IDCs1級和3級中(Ktrans值：Z=-4.082,P=0.000;Kep值：Z=-3.761,P=0.000；Vp值：Z=-3.775,P=0.000)明顯不同,而Ktrans、Vp在2級和3級間存在明顯差異(Ktrans值：Z=-3.551,P=0.000；Vp值：Z=-3.069,P=0.002)。而三個參數(shù)值在IDCs1級和2級(Ktrans值：Z=-2.415,P=0.16；Kep值：Z=-1.885,P=0.59；Vp值：Z=-2.268,P=0.23)中無明顯差異,Kep在2級和3級中也無明顯差異(Kep值：Z=-1.877,P=0.061) IVIM參數(shù)和DCE MRI參數(shù)間的相關(guān)性：D與Kep(p=0.0257)及Vp(p=0.0099)間的具有相關(guān)性,其它參數(shù)無相關(guān)性。Spearson's correlation相關(guān)分析顯示D值與Ktrans、KeP、Vp呈明顯負相關(guān),r值分別為-0.627(p=0.000)、-0.509(p=0.000)、-0.673(p=0.000),D*值也具有相似的相關(guān)性,r值分別為-0.602(p=0.000)、-0.443(p=0.000)、-0.700(p=0.000)。f值與D值及D*值相反,與D值呈負相關(guān)(r=-0.638,p=0.000)。因此,f值與Ktrans、Kep及Vp呈正相關(guān)表現(xiàn),r值分別為0.790(p=0.000)、0.536(p=0.000)、0.880(p=0.000)。而Ve則同D、f及D*值間無明顯相關(guān)性。 3.3乳腺IVIM灌注參數(shù)及彌散參數(shù)與乳腺癌預后因子的相關(guān)性研究 2位醫(yī)師測量病變的IVIM各參數(shù)f、D、D*值一致性的Bland-Altman顯示D、f、D*值的測量具有很好的一致性。 所有IDC病灶的平均大小為30.31±1.83mm,將病灶按直徑分為2cm、2-5cm及5cm三組,D、f、D*三個值在三組中無明顯統(tǒng)計學差異,P值分別為0.896、0.465、0.169。D、f、D*三個值在有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組均無明顯不同,P值分別為p值分別為0.338、0.718、0.328。DCIS和不同級別的IDCs(1、2、3級)間的D值存在差異,D值中位值分別為1.13、0.98、0.88、0.80mm2/s,而灌注相關(guān)參數(shù)f、D*在各級別的IDCs及DCIS間無明顯差異。 ER陽性與ER陰性組、PR陽性與PR陰性組間D、f及D*值間無明顯不同。D、f、D*進一步與ER/PR著色百分比的相關(guān)性分析顯示二者間無明顯相關(guān)性。HER2陽性組與陰性組間的f值存在差異(p=0.046)。但D值、D*值在HER2陽性組與陰性組間無明顯差異。三陰乳腺癌組的D值(0.80mm2/s)、D*(95.07mm/s)均明顯小于非三陰乳腺癌組(0.89mm2/s、106.08mm2/s,p值分別為0.045、0.039)；而相反地,三陰乳腺癌組中的f值(10.76%)明顯高于非三陰乳腺癌組(9.6%)。以Ki67表達百分比為20%為閾值,在ki67表達百分比≤20%組D值明顯低于20%組(Z=-2.746,p=0.006),且Ki67表達百分比與D值間存在弱負相關(guān),Spearman相關(guān)系數(shù)r為-0.270,但f值(Z=-1.887,p=0.059)和D*(Z=-1.426,p=0.154)值在兩組間無統(tǒng)計學差異,且與Ki67表達百分比間無明顯相關(guān)性。 4.研究結(jié)論 4.1IVIM技術(shù)在正常乳腺組織及乳腺良惡性病變中的特點 (1)在乳腺惡性病變、良性病變及正常組織中,信號衰減隨b值的反應曲線表現(xiàn)為雙指數(shù)適應；而在單純型囊腫中,則為單指數(shù)適應。 (2)D值、f值及ADC值在乳腺良惡性病變中存在明顯差異；D*值在良性病變和惡性病變中無明顯差異。 (3)在乳腺惡性病變、良性病變及正常組織中,D值均小于ADC值；在鑒別乳腺良惡性方面,D值與ADC值有相似的診斷效能,且D值和ADC值比f及D*值具有更好的診斷價值,D值聯(lián)合f值可以提高乳腺惡性病變診斷的敏感性。 4.2IVIM在乳腺浸潤性導管癌中的應用并評價IVIM灌注參數(shù)與動態(tài)增強MRI灌注參數(shù)間的相關(guān)性 (4) IVIM的三個參數(shù)值D、f、D*可以用來鑒別乳腺的良惡性病變,且三個參數(shù)值在不同級別的乳腺癌中有統(tǒng)計學差異。 (5)D值與Ktrans、Kep、Vp間呈明顯負相關(guān)；f值與Ktrans,Kep及Vp間呈正相關(guān)表現(xiàn),f值可以用來評價腫瘤組織內(nèi)的血容量分數(shù)。 4.3乳腺IVIM灌注參數(shù)及彌散參數(shù)與乳腺癌預后因子的相關(guān)性研究 (6) IVIM的參數(shù)D值在DCIS和不同級別的乳腺IDCs(1、2、3級)間存在明顯不同,級別越高,D值越低；D值與Ki67表達間存在負相關(guān)。 (7) IVIM的參數(shù)f值在HER2陽性組與陰性組間明顯不同。 (8) IVIM參數(shù)值D、f及D*在三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌組中明顯不同,D、D*值在三陰乳腺癌組中明顯較低,而f值則明顯較高。 (9) IVIM參數(shù)值D、f及D*與腫瘤的大小、是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER/PR表達間無明顯相關(guān)性；D值、D*值與HER2是否表達間無相關(guān)性。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R737.9;R445.2

【參考文獻】

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本文編號：1587741