本文關鍵詞：功能磁共振成像技術結(jié)合紋理分析早期監(jiān)測乳腺癌荷瘤裸鼠新輔助化療療效的研究

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【摘要】：目的：制定4T1裸鼠乳腺癌模型功能磁共振成像技術掃描方案；利用不同的磁共振成像技術—多b值彌散加權(quán)成像(DWI)和動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)監(jiān)測和評估新輔助化療藥物紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗抗腫瘤治療的療效：對荷瘤裸鼠模型的磁共振圖像進行紋理分析,探索不同處理方案下紋理參數(shù)的變化特點,并與影像學和組織病理學結(jié)果進行相關性分析。材料與方法：培養(yǎng)4T1小鼠乳腺癌細胞,并種植于Balb/c nu裸鼠右側(cè)下腹部乳腺脂肪墊周圍,構(gòu)建裸鼠乳腺癌皮下瘤模型。將18只荷瘤裸鼠隨機分為3組：對照組(n=6),紫杉醇組(n=6)以及紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組(n=6),給藥方式為每3天1次,持續(xù)15天。用游標卡尺測量并計算3組荷瘤裸鼠腫瘤體積。采用GEDiscovery 750 3.0T磁共振掃描儀和小動物線圈(直徑35mm)在治療前,治療后第7天、第15天分別對3組荷瘤裸鼠進行多b值DWI掃描,選取11個b值--0,20,50,100,200,400,600,800,1000,1200,1500 s/mm2,采用軸位自旋回波序列進行掃描；在治療前和治療后第15天對3組荷瘤裸鼠進行DCE-MRI掃描,以釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)為對比劑,采用冠狀位2D FSPGR序列,進行200期掃描,時間分辨率為3 s。采用GE Functool ADW 4.5軟件系統(tǒng)對多b值DWI和DCE-MRI磁共振圖像進行分析,根據(jù)雙指數(shù)模型計算腫瘤區(qū)域的純分子彌散系數(shù)ADCslow(b200mm2/s)和假彌散系數(shù)ADCfast、灌注比例f(perfusion fraction) (b200 mm2/s);根據(jù)Toft兩室模型,計算轉(zhuǎn)運常數(shù)Ktrans、反向轉(zhuǎn)移常數(shù)Kep,細胞外血管外組織間隙容積Ve,血漿容積比例fPV,曲線下面積AUC90以及AUC180等定量及半定量參數(shù)。所有磁共振掃描結(jié)束后,處死荷瘤裸鼠,取出腫瘤組織,進行HE和免疫組織化學病理檢查,計算微血管密度(MVD)和VEGF光密度。采用TexRAD軟件對全部荷瘤裸鼠的軸位T2WI圖像進行紋理分析,以腫瘤輪廓的最大橫截面作為ROI,提取在不同空間過濾標準(SSF)(精細紋理SSF=0,2 mm,中等紋理SSF=3,4,5 mm和粗糙紋理SSF=6 mm)下腫瘤區(qū)域的紋理參數(shù),計算治療前、治療后第7天、第15天以及3組不同治療方法的均值(mean)、標準差(SD)、熵(entropy)、MPP、偏態(tài)(skewness)、峰態(tài)(kurtosis)值,并與多b值DWI和DCE-MRI參數(shù)、組織病理學定量參數(shù)進行相關性分析。采用SPSS 20.0軟件對各組治療前、中、后的多b值DWI成像參數(shù)進行單因素方差分析(ANOVA);對各組治療前和治療后的DCE-MRI成像參數(shù)進行獨立樣本t檢驗；對三組之間治療后的多b值DWI和DCE-MRI成像參數(shù)進行單因素方差分析；對紋理參數(shù)進行曼-惠特尼U檢驗；對多b值DWI參數(shù)、DCE-MRI參數(shù)、紋理參數(shù)以及MVD、VEGF光密度進行雙變量相關性分析。結(jié)果：治療前,對照組、紫杉醇組以及紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組荷瘤裸鼠的腫瘤體積分別為192.4±47.7 mm3,263.7±82.8 mm3和195.3±85.2 mm3,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.26)。治療后第7天,對照組、紫杉醇組以及紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組的增長比例分別為156.5%±48.7%,119.3%±42.0%和118.7%±48.0%,3組間腫瘤增長趨勢無明顯差異(P=0.60),治療后第15天,對照組腫瘤體積達到652.5±142.8 mm3,大于紫杉醇組(521.2±129.0 mm3)(P=0.177)；顯著大于紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組(416.2±157.5 mm3)(P=0.018)。治療前,對照組、紫杉醇組以及紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組荷瘤裸鼠的多b值DWI成像參數(shù)ADCslow分別為0.221±0.035、0.218±0.033、0.163±0.036×10-3mm2/s。治療后第15天,對照組荷瘤裸鼠的ADCslow升高了42.17±19.0%,紫杉醇組升高了53.74±24.16%,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組則顯著升高了118.84±47.59%(P=0.007)。三組間ADCslow的增長趨勢有顯著差異(P=0.002)。然而,灌注比例f卻呈現(xiàn)出相反的變化趨勢：治療前,對照組、紫杉醇組以及紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組的f分別為0.220±0.029、0.214±0.035和0.283±0.030；治療15天后,對照組和紫杉醇組荷瘤裸鼠的f值分別增加了36.72±17.47%和52.24±36.35%,而紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組的f值卻呈下降趨勢(-25.12±47.39%),因此,三組間f的變化趨勢有明顯的差異(P=0.010)。同時,DCE-MRI的結(jié)果顯示,在不同治療方法的作用下,15天之后三組之間的相關影像學參數(shù)產(chǎn)生了明顯的變化。治療前,三組荷瘤裸鼠的轉(zhuǎn)運常數(shù)Ktrans分別為對照組0.046±0.009 min-1,紫杉醇組0.052±0.018 min-1,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組0.058±0.021 min-1。治療15天后,紫杉醇組的Ktrans下降了-28.8±20.3%,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組顯著下降了-55.42±30.43%(P=0.010)；而對照組卻升高了127.37±76.7%。因此,三組間Ktrans的變化趨勢有明顯的差異(P=0.016),且這種差異只體現(xiàn)在對照組和聯(lián)合治療組之間(P=0.003),以及紫杉醇組和紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組之間(P=0.040),在對照組和紫杉醇組之間的卻沒有明顯的差異(P=0.219)。Kep、 Ve、fPV等其他參數(shù)3組間差異無統(tǒng)計學意義(均P0.05)。T2WI MR紋理分析結(jié)果顯示,在每個過濾值下(SSF=0～6mm),3組熵值均隨著治療時間延長而顯著升高(均P0.01)。同時,在中等和粗糙紋理(SSF=4,5,6mm)下,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組均值(mean)、標準差(SD)以及MPP值也呈現(xiàn)隨著治療時間延長而顯著升高趨勢(均P0.05)。治療前3組之間均值、SD、熵、MPP、偏態(tài)以及峰態(tài)參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義,治療后,在精細和中等紋理下SSF=0,2,3 mm),3組之間均值和MPP差異具有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。免疫組化結(jié)果顯示,與治療前比較,治療后第15天對照組和紫杉醇組的微血管密度MVD分別增加31.39%±30.41%和30.12%±27.65%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.907),而加用貝伐單抗后,聯(lián)合治療組中的MVD卻減少17.61%±23.16%,差異具有統(tǒng)計學意義(P對照=0.007,P紫杉醇=0.006),但對照組和紫杉醇組之間卻沒有如此明顯的差異(P=0.907)。與治療前比較,治療后第15天對照組和紫杉醇組VEGF表達分別增加14.20%±44.41%和27.50%±96.19%,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組VEGF表達減少13.50%±57.25%,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。治療15天之后,三組間的△MVD有顯著差異(P=0.022)。對影像學、紋理分析以及組織病理學參數(shù)進行相關性分析結(jié)果顯示,MVD與Ktrans顯著正相關(r=0.612,P=0.012)；MVD與ADCslow顯著負相關(r=-0.810,P=0.001)；MVD與f顯著正相關(r=0.580,P=0.019)；Kep與ADCfast顯著負相關(r=-0.593, P=0.016); ADCslow與熵顯著負相關(r=-0.503,P=0.047),ADCslow與MPP顯著正相關(r=0.603,P=0.013)；MVD與VEGF顯著正相關(r=0.563,P=0.023)。結(jié)論： 多b值DWI和DCE-MRI能夠早期在體監(jiān)測和評估貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇新輔助化療藥物治療乳腺癌的療效,二者相輔相成,可定量觀測腫瘤組織內(nèi)血管通透性變化等微灌注特征以及細胞膜完整性、細胞密度等顯微結(jié)構(gòu)特征；圖像紋理分析所凸顯的腫瘤解剖學和生物學異質(zhì)性,能夠在功能和細胞分子水平提供腫瘤治療后新陳代謝、氧合狀態(tài)、新血管生成等方面所發(fā)生的精細改變,極大地驗證和放大了功能磁共振所提供的圖像信息,三者互為因果、緊密聯(lián)系,可作為一種極具潛力的腫瘤療效評價分子影像技術。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9;R445.2

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