本文關(guān)鍵詞：生命相關(guān)體系輻射電子誘導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng)機理研究

  更多相關(guān)文章： 低能電子結(jié)合 機理研究 密度泛函理論 從頭算分子動力學(xué)模擬

【摘要】：現(xiàn)階段,放射性療法與化學(xué)療法以及光動力療法一起構(gòu)成了三種最常用的癌癥治療方法。高能輻射導(dǎo)致的DNA損傷已被證實為導(dǎo)致癌細胞凋亡或死亡的主要原因。因此,機理性研究高能輻射如何損傷DNA將有助于更為高效的抗癌放射性療法的開發(fā)。目前,業(yè)已開展了大量的實驗以及理論研究工作并提出了若干可能的DNA損傷機理。但這些工作主要集中于常規(guī)的DNA組分或片段上,而忽視了真實細胞中DNA所處的生理環(huán)境。事實上,高能輻射(或者說低能電子結(jié)合)會導(dǎo)致DNA堿基與質(zhì)子供體(比如氨基酸)間自發(fā)的無壘質(zhì)子轉(zhuǎn)移,生成相應(yīng)的氫化堿基衍生物。因此,生理條件下高能輻射導(dǎo)致的DNA損傷機理仍有待進一步研究。此外,高能輻射對DNA的損傷效率會因厭氧環(huán)境而成倍數(shù)下降。因此,在癌癥放射性治療中引入輻射增敏劑是非常必要的。然而,已知的輻射增敏劑的放射性敏化機理迄今為止依然是未知的,在一定程度上阻礙了新型、更為高效的輻射增敏劑的設(shè)計與開發(fā)。除導(dǎo)致DNA損傷外,高能輻射在生命起源過程中亦扮演了關(guān)鍵角色。另外,乙腈水溶液高能輻解產(chǎn)物被認為與生物有機分子的形成密切相關(guān),但由于其超快的反應(yīng)動力學(xué),這些關(guān)鍵中間體的存在與否仍需從理論上進一步證實。針對上述問題,我們開展了一系列工作,主要結(jié)論如下：1)生理條件下低能電子結(jié)合會導(dǎo)致堿基T與氨基酸殘基間自發(fā)的無壘質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成O4-氫化胸腺嘧啶衍生物。密度泛函理論(DFT)研究發(fā)現(xiàn)O4-氫化胸腺嘧啶衍生物低能電子結(jié)合后核苷內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致高效且可觀的單鏈DNA非3'-末端T位點骨架斷裂以及3'-末端T位點堿基釋放。構(gòu)建的兩模型化合物,O4-氫化3'-脫氧胸苷一磷酸(3'-dT(04H)MPH)以及O4-氫化5’-脫氧胸苷一磷酸(5'-dT(04H)MPH),均具有相當大的電子親和能力且形成的相應(yīng)負離子具有足夠的電子穩(wěn)定性來應(yīng)對接下來的鍵斷裂反應(yīng)。[3'-dT(04H)MPH]-分子內(nèi)C2'位點與C6原子間的H2a'質(zhì)子轉(zhuǎn)移伴隨著C3'-O3'鍵斷裂,而由于O3'-磷酸根的缺失,[5'-dT(04H)MPH]-分子內(nèi)H2a'質(zhì)子轉(zhuǎn)移后導(dǎo)致的則是N1-糖苷鍵斷裂。相對最低的活化能需求表明O4-氫化胸腺嘧啶衍生物低能電子結(jié)合后核苷內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移是最為高效且可能的路徑或機理,導(dǎo)致單鏈DNA堿基T位點骨架斷裂以及堿基釋放行為。當前的研究結(jié)果為生理條件下高能輻射導(dǎo)致的單鏈DNA堿基T位點的損傷行為提供了一定的理論依據(jù)。2)由于很弱的電子親和能力,堿基A位點在導(dǎo)致DNA損傷方面一直被認為是不重要的。但低能電子結(jié)合同樣會導(dǎo)致堿基A與氨基酸殘基間自發(fā)的無壘質(zhì)子轉(zhuǎn)移,并生成N7-氫化腺嘌呤衍生物。因此,本文利用DFT方法進一步研究了N7-氫化3'-脫氧腺苷一磷酸(3'-dA(N7H)MPH)以及N7-氫化5'-脫氧腺苷一磷酸(5'-dA(N7H)MPH)不存在以及存在低能電子結(jié)合時可能的鍵斷裂反應(yīng)。研究結(jié)果表明兩模型化合物均難以通過分子內(nèi)C2'位點與C8原子間的H2a'原子轉(zhuǎn)移導(dǎo)致各式DNA損傷。但是,N7-氫化腺嘌呤衍生物具有與氫化嘧啶類衍生物相類似的電子親和能力。通過分子內(nèi)H2a'質(zhì)子轉(zhuǎn)移,低能電子結(jié)合也會導(dǎo)致3'-dA(N7H)MPH C3-O3鍵以及5'-dA(N7H)MPH N9-糖苷鍵斷裂,并且這些斷鍵過程中的活化能需求與低能電子結(jié)合導(dǎo)致的氫化嘧啶類衍生物中的相應(yīng)過程的活化能需求是差不多的。換句話說,先前被忽視的堿基A位點在導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂以及堿基釋放方面處于與嘧啶類堿基位點同等重要的地位。當前的研究工作首次從理論上闡明了生理條件下堿基A位點在導(dǎo)致單鏈DNA損傷方面所扮演的關(guān)鍵角色。3)實驗上廣泛研究的5-鹵代脫氧尿苷(5XdU)的輻射敏化機理迄今為止依然是未知的。DFT研究發(fā)現(xiàn)5XdU的放射性敏化行為與其低能電子結(jié)合脫X-后形成的自由基的核苷間氫原子奪取密切相關(guān)。研究結(jié)果表明5'-TU'-3'序列中uracil-5-yl自由基核苷間C2'-Ha原子奪取后5'C3'-O3鍵均裂以及核苷間C3-H原子奪取后5'P-O3'鍵均裂均能導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂,其中以5'C3'-O3'鍵均裂路徑為主。此外,uracil-5-yl自由基核苷間C2,-Ha原子奪取后5'N1-糖苷鍵均裂可導(dǎo)致5'臨位堿基釋放。另一方面,缺電子的5'-TU'-3'序列能夠捕獲能量4 eV的低能電子,甚至是水合電子,生成5'-TU--3'負離子。5'-TU--3'序列雖可通過核苷間C2-Ha質(zhì)子奪取導(dǎo)致5'C3-O3'鍵斷裂,但該路徑在導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂方面僅是次要的。上述理論預(yù)測與實驗觀測結(jié)果是一致的。當前的研究結(jié)果表明5BrdU相比于其異構(gòu)體6BrdU具有更強的放射性增敏能力,而不是先前理論研究所認為的更弱。本部分工作首次從理論上闡明了5XdU在導(dǎo)致單鏈DNA損傷方面可能的輻射敏化機理,為后續(xù)更為高效的放射性增敏劑的開發(fā)提供了一定的理論支撐。4) 8-代脫氧腺苷(8BrdA)也被認為是一種潛在的放射性增敏劑。雖然先前的理論研究發(fā)現(xiàn)adenine-8-yl自由基可通過核苷內(nèi)氫原子奪取均裂鄰近的P-O鍵,但預(yù)測的斷鍵產(chǎn)物在后續(xù)的實驗工作中并未觀測到。因此,8BrdA的輻射敏化機理到目前為止依然是不明確的。在5XdU部分相關(guān)結(jié)果的啟發(fā)下,本文利用DFT方法進一步研究了DNA序列5'-TA'-3'不存在以及存在低能電子結(jié)合時可能的鍵斷裂反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)5'-TA'-3'序列中adenine-8-yl自由基核苷間C2'-Ha原子奪取后5'C3'-O3鍵或N1-糖苷鍵均裂以及核苷間C3,-H原子奪取后5'P-O3鍵均裂可導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂或堿基釋放。此外,5'-TA'-3'序列也能夠捕獲水合電子且生成的5'-TA--3'負離子可通過核苷間C2'-Ha質(zhì)子奪取斷裂5'C3'-O3鍵,但該路徑在導(dǎo)致DNA骨架破碎方面僅是次要的。上述adenine-8-yl自由基核苷間氫奪取所需活化自由能要低于其核苷內(nèi)C3位點氫奪取所需活化自由能且當前的理論預(yù)測能夠在一定程度上解釋實驗觀測結(jié)果。綜合5'-TU'-3'序列以及5'-TA'-3'序列相關(guān)研究結(jié)果可得出如下初步結(jié)論：當不同的鹵代脫氧核苷被修飾進單鏈DNA后,其輻射敏化行為最有可能通過一個共同的(其低能電子結(jié)合脫鹵負離子后形成的自由基的)核苷間氫奪取路徑導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂以及堿基釋放。當前的研究工作進一步加深了我們對鹵代脫氧核苷輻射敏化機理的了解。5)考慮到乙腈水溶液高能輻解產(chǎn)物在生命起源過程中所扮演的關(guān)鍵角色,本文利用從頭算分子動力學(xué)模擬在微觀水平下探討了水簇中CH3CN-的形成過程及其后續(xù)可能的質(zhì)子化路徑與產(chǎn)物。研究結(jié)果表明ZCCN彎曲振動與周圍水環(huán)境的穩(wěn)定化效應(yīng)間的協(xié)同作用最終導(dǎo)致垂直添加的過剩電子定域到乙腈分子上形成CH3CN-。初生的CH3CN-處于CN瞬態(tài),但溶劑熱力學(xué)漲落會將其轉(zhuǎn)變?yōu)闇蔆2或準N共振態(tài)。不同的準共振態(tài)對周圍水分子具有不同的極化效應(yīng),從而控制了不同的質(zhì)子化路徑與產(chǎn)物。亞穩(wěn)定的CH3CN-N位點質(zhì)子化產(chǎn)物trans-CH3CNH自由基最有可能通過水介導(dǎo)氫原子轉(zhuǎn)移路徑轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的C2位點質(zhì)子化產(chǎn)物CH3CHN自由基。當前的動力學(xué)模擬研究從理論上證實了CH3CN-以及CH3CNH自由基的存在,從而為生命起源過程的機理推測提供了一定的理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：低能電子結(jié)合 機理研究 密度泛函理論 從頭算分子動力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R730.55;O643.12
【目錄】：

• 中文摘要11-14
• ABSTRACT14-19
• 第一章 緒論19-55
• 1.1 研究現(xiàn)狀19-32
• 1.1.1 輻射電子導(dǎo)致的DNA損傷形式以及可能的損傷機理研究19-28
• 1.1.2 鹵代脫氧核苷可能的放射性敏化機理研究28-29
• 1.1.3 乙腈及其水溶液與輻射電子間的相互作用29-32
• 1.2 計算方法概述32-33
• 1.3 本文開展的主要工作33-35
• 參考文獻35-55
• 第二章 堿基T位點電子結(jié)合導(dǎo)致DNA損傷的機理性研究55-76
• 2.1 引言55-56
• 2.2 計算方法56
• 2.3 結(jié)果與討論56-69
• 2.3.1 3'-dT(O4H)MPH自旋密度分布以及電子親和能力分析56-57
• 2.3.2 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的3'-dT(O4H)MPH C_(3')-O_(3')鍵斷裂57-62
• 2.3.3 5'-dT(O4H)MPH自旋密度分布以及電子親和能力分析62-63
• 2.3.4 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的5'-dT(O4H)MPH N_1-C_(1')鍵斷裂63-69
• 2.4 小結(jié)69-70
• 輔助材料70-72
• 參考文獻72-76
• 第三章 堿基A位點電子結(jié)合導(dǎo)致DNA損傷的機理性研究76-96
• 3.1 引言76-77
• 3.2 計算方法77
• 3.3 結(jié)果與討論77-89
• 3.3.1 3'-dA(N7H))MPH自由基分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移行為77-79
• 3.3.2 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的3'-dA(N7H)MPH C_(3')-O_(3')鍵斷裂79-83
• 3.3.3 5'-dA(N7H)MPH自由基分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移行為83-84
• 3.3.4 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的5'-dA(N7H)MPH N_9-C_(1')鍵斷裂84-89
• 3.4 小結(jié)89-91
• 輔助材料91-93
• 參考文獻93-96
• 第四章 5-鹵代脫氧尿苷對DNA損傷的輻射敏化機理研究96-117
• 4.1 引言96
• 4.2 計算方法96-97
• 4.3 結(jié)果與討論97-108
• 4.3.1 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(2')-H_a原子奪取反應(yīng)97-99
• 4.3.2 核苷間C_(2')-H_a原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)99-102
• 4.3.3 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(3')-H原子奪取反應(yīng)102-103
• 4.3.4 核苷間C_(3')-H原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)103-105
• 4.3.5 可能的低能電子結(jié)合導(dǎo)致的鍵斷裂反應(yīng)105-108
• 4.4 小結(jié)108-110
• 輔助材料110-113
• 參考文獻113-117
• 第五章 8-溴代脫氧腺苷對DNA損傷的輻射敏化機理研究117-132
• 5.1 引言117
• 5.2 計算方法117-118
• 5.3 結(jié)果與討論118-129
• 5.3.1 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(2')-H_a原子奪取反應(yīng)118-119
• 5.3.2 核苷間C_(2')-H_a原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)119-122
• 5.3.3 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(3')-H原子奪取反應(yīng)122-124
• 5.3.4 核苷間C_(3')-H原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)124-126
• 5.3.5 可能的低能電子結(jié)合導(dǎo)致的鍵斷裂反應(yīng)126-129
• 5.4 小結(jié)129-131
• 參考文獻131-132
• 第六章 動力學(xué)模擬研究乙腈水溶液高能輻解產(chǎn)物的形成機理132-153
• 6.1 引言132
• 6.2 模擬方法132-133
• 6.3 結(jié)果與討論133-145
• 6.3.1 過剩電子在乙腈-水二元團簇中的溶劑化動力學(xué)行為133-137
• 6.3.2 乙腈負離子在氰基碳以及氮位點的質(zhì)子化行為137-143
• 6.3.3 不同質(zhì)子化產(chǎn)物間可能的相互轉(zhuǎn)化143-145
• 6.4 小結(jié)145-146
• 輔助材料146-149
• 參考文獻149-153
• 致謝153-154
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文154-155
• 附件155

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本文編號：1044881