【摘要】： 研究背景和目的: 全球艾滋病的流行形勢(shì)日益嚴(yán)重,艾滋病感染正由高危人群向普通人群擴(kuò)散,婦女感染人數(shù)日益增加,HIV陽性孕婦也隨之增多。而HIV陽性婦女又可以通過懷孕、分娩和哺乳等環(huán)節(jié)把病毒傳播給胎兒或嬰兒,導(dǎo)致嬰幼兒感染及早亡。因此,HIV陽性孕婦接受抗病毒藥物治療是非常重要的,不僅對(duì)于自身免疫狀況的改善,而且對(duì)于預(yù)防母嬰傳播都有重要意義。孕婦的基線耐藥基因型對(duì)于孕婦抗病毒藥物方案和母嬰阻斷方案的選擇均是重要的本底信息。 迄今還沒有中國(guó)HIV陽性孕婦基線耐藥基因型的報(bào)道,本研究對(duì)中國(guó)河南等四省部分地區(qū)HIV陽性孕婦的基線耐藥基因型進(jìn)行檢測(cè),旨在了解和掌握我國(guó)陽性孕婦中HIV-1耐藥突變的類型、流行狀況等,為HIV母嬰阻斷用藥方案的選擇和陽性孕婦抗病毒治療方案的優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)。 由于HIV母嬰傳播的嚴(yán)重性,目前已經(jīng)有不少藥物方案被用于HIV母嬰阻斷,阻斷用藥可以大大降低母嬰傳播率,但是也會(huì)引發(fā)母親和嬰兒的耐藥突變,有關(guān)阻斷用藥對(duì)于HIV陽性孕婦耐藥基因型的影響的研究迄今在國(guó)內(nèi)還沒有報(bào)道。在本研究中,我們對(duì)HIV陽性孕婦服用阻斷藥物方案sdNVP和ZDV-sdNVP后的耐藥基因型變化進(jìn)行研究,從而研究不同的阻斷用藥方案對(duì)HIV陽性孕婦的耐藥基因型產(chǎn)生的影響。同時(shí)我們對(duì)阻斷用藥的孕婦所生的嬰兒進(jìn)行早期診斷,并對(duì)其中的陽性嬰兒進(jìn)行耐藥基因型測(cè)定,比較這兩種阻斷藥物方案sdNVP和ZDV-sdNVP的母嬰垂直傳播率的差異以及嬰兒耐藥基因型的差異。 研究對(duì)象及樣本 1.2005-2007年參加“艾滋病母嬰傳播模式及綜合預(yù)防策略研究”的廣西,云南,新疆,河南四個(gè)省份10個(gè)區(qū)縣的沒有用藥史的HIV陽性孕婦181例,經(jīng)WB試驗(yàn)確證為陽性,其中河南33例,廣西55例,云南37例,新疆56例。采集受試者基線全血和血漿樣本(服用阻斷藥物之前)。其中有阻斷用藥背景資料的孕婦80例,sdNVP藥物阻斷組62例,ZDV-sdNVP藥物阻斷組18例。 2.80例有阻斷用藥背景資料的孕婦,在產(chǎn)后3個(gè)月隨訪到59例,采集其全血和血漿樣本,其中sdNVP藥物阻斷組43例,ZDV-sdNVP藥物阻斷組16例。 3.有阻斷用藥背景資料的80例孕婦所生嬰兒的80套干血斑系列樣本(2d,1m,3m,6m)。 研究設(shè)計(jì)及方法 1.用Cobas(Roche)和FACSCount(BD)方法分別測(cè)定181例HIV陽性孕婦的病毒載量和CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù),運(yùn)用In-house nest RT-PCR方法測(cè)定181例HIV陽性孕婦的耐藥基因型和基因亞型。 2.運(yùn)用BED-CEIA(Calypte)實(shí)驗(yàn)測(cè)定181例HIV陽性孕婦中新近感染的比例。 3.用Cobas(Roche)和FACSCount(BD)方法測(cè)定有阻斷用藥背景資料的HIV陽性孕婦產(chǎn)后3個(gè)月隨訪樣本的病毒載量和CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù),同時(shí)運(yùn)用In-house nest RT-PCR方法測(cè)定其耐藥基因型和基因亞型。 4.運(yùn)用In-house nest RT-PCR方法使用嬰兒干血斑樣本進(jìn)行HIV早期診斷,對(duì)陽性嬰兒測(cè)定耐藥基因型和基因亞型。 研究結(jié)果: 1.共檢測(cè)181例HIV陽性孕婦基線血漿樣本,其中153例擴(kuò)增成功并得到序列,其中16例具有耐藥突變,基線耐藥突變率為10.5%(16/153)。12例具有NNRTI耐藥突變,5例具有NRTI耐藥突變,未發(fā)現(xiàn)PI主要耐藥突變。 2.血漿樣本的病毒載量與其耐藥檢測(cè)目的基因的擴(kuò)增成功率呈正相關(guān),病毒載量越高,擴(kuò)增成功率越高,病毒載量在1000c/ml以上,擴(kuò)增成功率達(dá)到100%(125/125),病毒載量在400-1000c/ml之間,擴(kuò)增成功率為81.3%(13/16),病毒載量低于檢測(cè)線400c/ml的,擴(kuò)增成功率為37.5%(15/40)。 3.河南省HIV陽性孕婦感染的病毒均為B'亞型,有6例具有耐藥突變,耐藥突變率為25%(6/24),云南陽性孕婦感染的HIV亞型表現(xiàn)為多樣性,包括B',CRF 01AE,CRF 07BC,CRF 08BC,BC,C等亞型,有6例具有耐藥突變,耐藥突變率為16.7%(6/36)。新疆HIV陽性孕婦感染的病毒均為CRF 07BC亞型,有4例具有耐藥突變,耐藥突變率是8.5%(4/47),廣西HIV陽性孕婦感染的病毒亞型涵蓋CRF 01AE,CRF 07BC,CRF 08BC,沒有發(fā)現(xiàn)耐藥突變。 4.各亞型的耐藥突變率分別是B'為21.4%(6/28),BC為14.3%(9/63),C亞型為14.3%(1/7),CRF 01AE為0%(0/46)。B'亞型的耐藥突變率最高。CRF 01AE的耐藥突變率最低,無耐藥突變。 5.河南,云南,新疆以及廣西HIV陽性孕婦中新近感染的比例為0%(0/33),8.1%(3/37),12.5%(7/56)和12.7%(7/55)。 6.sdNVP和ZDV-sdNVP組引發(fā)的耐藥突變率分別為16.3%(7/43)和0%(0/16)。sdNVP組陽性孕婦的產(chǎn)時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)顯著低于ZDV-sdNVP組陽性孕婦(335 vs.484 cells/mm3,P＜0.01),前者的產(chǎn)后CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)增加值也顯著低于后者((-74 vs166,P＜0.05)。在sdNVP組中,產(chǎn)后出現(xiàn)耐藥突變?cè)袐D(n=7)的產(chǎn)時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)要低于未出現(xiàn)耐藥突變的孕婦(n=36)(178 vs.364 cells/mm3,P＜0.05),前者的年齡也大于后者(32.7 vs27.5,P＜0.01)。 7.80例陽性孕婦所生嬰兒有14例感染HIV,sdNVP和ZDV-sdNVP組的垂直傳播率相似[17.7%(11/62)和16.7%(3/18)],單藥阻斷組的產(chǎn)時(shí)感染率為9.7%(6/62),宮內(nèi)感染率為8.1%(5/62),嬰兒耐藥突變率為27.3%(3/11)。雙藥阻斷組的產(chǎn)時(shí)感染率為11.1%(2/18),宮內(nèi)感染率為5.6%(1/18),嬰兒耐藥突變率為0%(0/3)。產(chǎn)時(shí)有耐藥突變的孕婦與產(chǎn)時(shí)沒有耐藥突變?cè)袐D的垂直傳播率相似[14.28%(1/7)vs 17.81%(13/73),P＞0.05]。在感染嬰兒中,6例是宮內(nèi)感染,8例是產(chǎn)時(shí)感染,14例陽性嬰兒中有3例嬰兒(21.4%)有耐藥突變,其中2例嬰兒(14.3%)(HN02,YN27)的耐藥突變是由阻斷用藥引起,1例嬰兒(7.1%)(YN15)的耐藥突變是來自于母嬰傳播。 8.有基線耐藥突變的孕婦和無基線耐藥突變的孕婦的基線CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)和病毒載量沒有顯著差異。 結(jié)論: 1.河南、云南、新疆部分地區(qū)HIV陽性孕婦中已經(jīng)出現(xiàn)耐藥株的流行,應(yīng)該對(duì)該地區(qū)HIV陽性孕婦開展耐藥性監(jiān)測(cè),以便選取適宜的抗病毒治療藥物及母嬰傳播阻斷藥物。 2.河南、云南、新疆和廣西四省HIV陽性孕婦耐藥性的產(chǎn)生與抗病毒治療時(shí)間有相關(guān)性,治療時(shí)間越長(zhǎng),耐藥性產(chǎn)生的幾率越高。 3.河南、云南、新疆和廣西四省HIV陽性孕婦的基線耐藥突變率與新近感染比例成負(fù)相關(guān)性,提示新近感染者中感染耐藥毒株的比例不高,耐藥突變主要存在于既往感染者中。 4.ZDV-sdNVP雙藥組比sdNVP單藥組對(duì)母嬰傳播的總體阻斷效率沒有顯著差異,但雙藥組更有利于控制宮內(nèi)感染,孕婦和嬰兒耐藥突變的產(chǎn)生以及提高孕婦的免疫狀態(tài)。推薦運(yùn)用雙藥方案或者HAART聯(lián)合用藥方案進(jìn)行母嬰藥物阻斷。 5.產(chǎn)時(shí)具有較高的感染率,提示應(yīng)該加強(qiáng)產(chǎn)時(shí)護(hù)理,減少損傷和可能的產(chǎn)時(shí)傳播。 6.孕婦服用sdNVP后耐藥突變的產(chǎn)生與產(chǎn)時(shí)免疫狀態(tài)(CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù))有關(guān),提高免疫狀態(tài)有利于控制耐藥突變的產(chǎn)生。 7.HIV陽性孕婦的基線耐藥突變與自身生物學(xué)因素(病毒載量和CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù))無關(guān),而服用阻斷藥物(sdNVP)以后產(chǎn)生的耐藥突變則與生物學(xué)因素(CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)和年齡)有關(guān)。
【圖文】：

中國(guó)疾病頂防控制中心博士學(xué)位論文前言結(jié)合凹槽和活性位點(diǎn);Psl亞基沒有酶的功能和活性，而是作為有酶活性的p66亞基的支架對(duì)其維持三維構(gòu)象發(fā)揮功能。p66亞基空間構(gòu)象類似右手，包括五個(gè)亞結(jié)構(gòu)域:共同構(gòu)成聚合酶功能區(qū)的指區(qū)、掌區(qū)和拇指區(qū)三個(gè)亞結(jié)構(gòu)域，以及RNaseH結(jié)構(gòu)域和聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)域。大部分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥性突變發(fā)生在5’聚合酶編碼區(qū)，特別是在“手指”和“手掌”亞結(jié)構(gòu)域(圖2)。

圖3HIV蛋自酶結(jié)構(gòu)示意圖(PI結(jié)合后狀態(tài))從1987年逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑ZDV作為第一種能夠抑制HIV的藥物應(yīng)用于抗病毒治療，抗病毒藥物的研究仁作取得了巨大的進(jìn)步，截至2008年l月，已有7大類32種藥物通過美國(guó)食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministratinn，F(xiàn)DA)認(rèn)證:核首類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NueleosideReverse一伽nseriptasel曲ibitors，NRTIs)13種、1卜核首類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non一NueleosideReverse一腸anseriptaseInhibitors，NNRTIs)4種、蛋白酶抑制劑(proteaseInhibitors，PIS)11種、融合抑制劑(Fusion址hibitors)l種、整合酶抑制劑(Inte腳sehihibitors)l種、進(jìn)入抑制劑(Ent即InhibitorS)l種不11混合抑制劑(Multi一elassCombinationproducts)l種[，]。從1996年開始高效聯(lián)合抗病毒療法(HighlyAetiveAntiretroviralTherap丫HAART)在發(fā)達(dá)國(guó)家首先使用，揭開了艾滋病治療的新紀(jì)元。HAART療法是將作用于病毒復(fù)制不同環(huán)節(jié)的抗病毒藥物聯(lián)合使用，通過多位點(diǎn)阻斷病毒的復(fù)制，，達(dá)到大幅度降低病毒載量、減少
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R512.91;R714.2;R450

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本文編號(hào)：2687878