【摘要】： 嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良(Infantile Neuroaxonal Dystrophy,INAD,MIM 256600)是一種累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的進展性的神經(jīng)系統(tǒng)變性病,為一種罕見的常染色體隱性遺傳病。發(fā)病率目前尚不清楚。本病的臨床表現(xiàn)為三歲以內(nèi)起病,進展性的智力運動倒退,早期多有視力損害,雙側(cè)病理征陽性,逐漸進展為痙攣性截癱、癡呆、失明,一般多于10歲前死亡。肌電圖多數(shù)有失神經(jīng)改變,頭顱MRI為彌漫性小腦萎縮。PLA2G6基因是目前已知的此癥唯一的致病基因,編碼的基因產(chǎn)物為磷脂酶A2VI。到目前為止,共發(fā)現(xiàn)44種與PLA2G6相關(guān)的基因突變,國內(nèi)只有兩篇關(guān)于INAD臨床及神經(jīng)病理學特征的文獻報道,尚未見該病PLA2G6基因突變分析的報道。 目的:分析北京大學第一醫(yī)院兒科臨床診斷的11例INAD病人的臨床特征,進行PLA2G6基因分析,初步探討基因型與表型的關(guān)系,并為建立INAD的分子診斷方法、患者家庭的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷打下基礎。 方法:對北京大學第一醫(yī)院兒科臨床診斷的11例(男7例、女4例)研究對象的臨床表現(xiàn)、影像學、肌電圖、神經(jīng)病理學等特點進行分析總結(jié)。在知情同意的前提下采集外周血5ml提取DNA,運用聚合酶鏈反應和DNA直接測序的方法進行PLA2G6基因突變分析,明確基因突變類型。此部分工作均在北京大學第一醫(yī)院兒科研究室完成。 結(jié)果: 1、臨床表現(xiàn):11例納入的患者均表現(xiàn)為三歲以內(nèi)起病,進展性的智力運動倒退,雙側(cè)病理征陽性,頭顱MRI為彌漫性小腦萎縮。無其他遺傳代謝性疾病證據(jù)。其中3例皮膚神經(jīng)病理學檢查顯示神經(jīng)軸索球樣改變。 2、基因檢測結(jié)果:除P11未發(fā)現(xiàn)PLA2G6基因突變外,其余10例共發(fā)現(xiàn)17個,10種PLA2G6基因突變,包括2種已知突變和8種新突變。10例中復合雜合突變5例,純合突變2例,還有3例到目前為止僅找到一處雜合突變。P1-P10的突變類型分別是:P1存在第二外顯子c.1 AG起始密碼異常及c.109 CT(p.R37X),其中c.109為已報道突變,兩個雜合突變分別來自其母親和父親; P2存在第十三外顯子c.1771CT(p.R591W)及第十四外顯子c.1970 CT(p.A657V),兩個雜合突變分別來自其母親和父親;P3存在第二外顯子c.1 AG起始密碼異常及第八外顯子c.1111 GA(p.V371M),兩個雜合突變分別來自其父親和母親;P4存在第八外顯子c.1117 GA(p.G373R)及第十二外顯子c.1633 AG(p.K545E),因無此患兒父母DNA故無法確定其來源;P5只發(fā)現(xiàn)第二外顯子c.208 CT(p.R70X),因無其父母DNA故無法確定其來源,但是此突變造成了無義突變,因此是致病突變;P6存在第三外顯子c.238 GA(p.A80T)及第十四外顯子c.1970 CT(p. A657V),兩個雜合突變分別來自其母親和父親;P7只發(fā)現(xiàn)第二外顯子c.1 AG起始密碼異常,且來源于其父,此突變是致病性突變;P8存在第十三外顯子c.1771 CT(p.R591W)純合突變,其父親該位點是雜合突變,無其母親DNA故無法證實其是否存在;P9存在第十內(nèi)含子IVS10+1 GA純合突變,此位點是剪切位點,故是致病性突變,其父親該位點為雜合突變,無其母親DNA故無法證實其是否存在;P10只發(fā)現(xiàn)第十內(nèi)含子IVS10+1 GA雜合突變,其母親該位點未發(fā)現(xiàn)突變,推測此突變來自患兒父親,但是因無其父DNA故無法驗證,此突變?yōu)榧羟形稽c突變,故為致病突變。 結(jié)論: 我們在國內(nèi)首次對臨床診斷的11例INAD患者進行了PLA2G6基因突變檢測,建立了INAD的PLA2G6基因診斷方法,從基因水平上確診了10患者。 本研究顯示中國INAD患者的臨床表現(xiàn)與既往其他民族病人的表現(xiàn)相似,而中國INAD患兒的基因型特點與既往報道不同,即我們所發(fā)現(xiàn)的突變位于第2、8、12、13、14外顯子以及內(nèi)含子10的剪切位點,其中外顯子2可能為熱點突變區(qū)域(4/10病人帶有此外顯子的突變,3/10種突變位于此外顯子),c.1 AG起始密碼異常(3/10病人,3/17個突變)、c.1771CT(p.R591W)(2/10病人,3/17個突變)、IVS10+1 GA(2/10病人,3/17個突變)、c.1970CT(p. A657V)(2/10病人,2/17個突變)可能為熱點突變。通過對表型與基因型的分析發(fā)現(xiàn),未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在明顯關(guān)系。本研究為有先證者的家系提供可靠遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷的依據(jù)。
【圖文】：

iPLA2-ⅥA-2模式圖及8種新突變的分布
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R748

【共引文獻】

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本文編號：2650957