本文選題：Hemojuvelin　切入點：學(xué)習(xí)記憶　出處：《陜西師范大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：Hemojuvelin是在研究青少年血色病時發(fā)現(xiàn)的,但迄今為止,醫(yī)學(xué)界還沒有有效的治療青少年血色病方法,在一定程度上是因為對確切機制還不清楚。隨著人們生活水平的日益提高,高鐵飲食與許多代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān),鐵代謝紊亂也會對相關(guān)器官功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響,鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的許多疾病正嚴(yán)重威脅著人們的健康。雖然目前一些研究發(fā)現(xiàn)了腦鐵異常沉積與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān),但是Hemojuvel in基因引起學(xué)習(xí)記憶和運動耐力的影響還未見報道,并且具體機制尚不明確。本研究對成年雄性WT小鼠和KO小鼠采用行為學(xué)測試方法,并結(jié)合western blot、real-time PCR、免疫組織化學(xué)技術(shù),研究hemojuvelin基因?qū)π∈髮W(xué)習(xí)記憶及運動耐力的影響。目的是獲得hemojuvelin基因影響小鼠學(xué)習(xí)記憶和有氧運動耐力的變化特征和可能的分子機制,并為腦鐵異常沉積和肌肉相關(guān)疾病的治療措施提供新的候選藥物及分子靶點。本研究首先觀察到hemojuvelin基因嚴(yán)重影響了小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,觸發(fā)了海馬和前額葉組織內(nèi)的細(xì)胞凋亡。然后我們又發(fā)現(xiàn)hemojuvelin基因影響了小鼠的有氧運動耐力以及激活了小鼠腓腸肌內(nèi)TGF-β1/Smad3信號通路。研究結(jié)果具體如下:1.hemojuvelin基因影響了小鼠的識別記憶和空間參考記憶在新物體識別實驗中,發(fā)現(xiàn)WT小鼠探索新舊物體的偏愛指數(shù)存在明顯差異,而KO小鼠探索新舊物體的偏愛指數(shù)沒有明顯差異;在Morris水迷宮實驗中,KO小鼠和WT小鼠的潛伏期隨訓(xùn)練天數(shù)增加都逐漸縮短,第4天和第5天的潛伏期顯示,KO小鼠的潛伏期明顯長于WT小鼠;KO小鼠在原平臺象限時間比率比WT小鼠顯著降低,穿越平臺次數(shù)也比WT小鼠明顯減少,結(jié)果表明hemojuvelin基因損傷了 KO小鼠的識別記憶和空間參考記憶。2.hemojuvelin基因觸發(fā)了小鼠海馬和前額葉組織內(nèi)的細(xì)胞凋亡western bolt結(jié)果顯示,KO小鼠海馬和前額葉神經(jīng)元細(xì)胞Bax/Bcl-2比率都顯著高于WT小鼠。Real-time PCR結(jié)果顯示,KO小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞Bax mRNA表達(dá)相比WT小鼠有增高趨勢,無顯著性差異,但是Bcl-2 mRNA表達(dá)水平明顯降低;KO小鼠前額葉神經(jīng)元細(xì)胞Bax mRNA表達(dá)水平相比WT小鼠顯著增高,Bcl-2 mRNA表達(dá)水平明顯降低。3.hemojuvelin基因影響了小鼠的運動耐力小鼠的運動耐力測試結(jié)果顯示,WT組小鼠平均運動距離和運動時間都比KO組小鼠長,提示Hemojuvelin基因影響了 KO小鼠有氧運動耐力4.hemojuvelin基因誘導(dǎo)了腓腸肌和比目魚肌內(nèi)慢肌纖維相關(guān)蛋白Troponin I-SS表達(dá)減少和快肌纖維相關(guān)蛋白Troponin I-FS表達(dá)增加western bolt結(jié)果顯示,在小鼠腓腸肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠Troponin-I SS的表達(dá)量顯著下降,Troponin-I FS的表達(dá)量呈增高趨勢;在小鼠比目魚肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠Troponin-I SS的表達(dá)量呈下降趨勢,Troponin-I FS的表達(dá)量呈增高趨勢。5.hemojuvelin基因誘導(dǎo)了慢肌纖維表達(dá)減少和快肌纖維表達(dá)增加real-time PCR結(jié)果顯示,在腓腸肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠的 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱa 和 MHC-Ⅱd mRNA 表達(dá)量均顯著降低,MHC-Ⅱb mRNA表達(dá)量顯著升高;在比目魚肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠的MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱa和MHC-Ⅱd mRNA表達(dá)量均呈降低趨勢,MHC-Ⅱb mRNA表達(dá)量顯著升高。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,與WT組小鼠相比,KO組小鼠腓腸肌中MHC-Ⅱa亞型肌纖維含量顯著減少,MHC-Ⅱb亞型肌纖維含量顯著增加,而MHC-I亞型和MHC-Ⅱd亞型則沒有明顯變化。6.hemojuvelin基因誘導(dǎo)了腓腸肌內(nèi)TGF-β 1/Smad3信號通路激活western bolt結(jié)果顯示,與WT組相比,KO組中的TGF-β 1、TβRⅡ、p-Smad3和p-Smad2表達(dá)明顯增高,而p-Smad1/5/8和Smad1/5/8的表達(dá)變化不明顯,提示了 hemojuvelin基因誘導(dǎo)了腓腸肌內(nèi)TGF-β 1/Smad3信號通路激活。7.體外培養(yǎng)成肌細(xì)胞C2C12干涉Hemojuvelin后,TGF-β 1/Smad3信號通路激活western bolt結(jié)果顯示,與ConsiRNA組相比,HJVsiRNA組中的HJV表達(dá)明顯減少,而TGF-β1、TβRⅡ、p-Smad3和p-Smad2表達(dá)明顯增高,而p-Smad1/5/8和Smad1/5/8的表達(dá)變化不明顯,提示了干涉hemojuvelin后,誘導(dǎo)了C2C12細(xì)胞內(nèi)TGF-β 1/Smad3信號通路的激活。上述研究結(jié)果表明,Hemojuvelin基因損傷了小鼠的識別記憶和空間參考記憶,觸發(fā)了小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞和前額葉神經(jīng)元細(xì)胞過度凋亡,這可能是損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的分子機制之一;Hemojuvelin基因?qū)е滦∈蟮倪\動耐力下降,誘導(dǎo)了骨骼肌慢肌纖維向快肌纖維類型的轉(zhuǎn)變,是小鼠有氧運動耐力下降的直接原因,而Hemojuvelin基因誘導(dǎo)小鼠腓腸肌內(nèi)TGF-β1/Smad3信號通路激活,是影響小鼠有氧運動耐力的分子機制之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R725.9

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本文編號：1585993