本文關(guān)鍵詞：血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及S100B蛋白對早期預(yù)測新生兒膽紅素腦損傷的意義　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2013年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景及目的 高膽紅素血癥在新生兒中發(fā)病率高,大部分預(yù)后良好,但極少部分嚴重的高膽紅素血癥會對神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的損傷。膽紅素腦病是指新生兒發(fā)生高未結(jié)合膽紅素血癥時,由于明顯升高的血清膽紅素濃度或血腦屏障功能受損,游離膽紅素通過血腦屏障沉積于基底神經(jīng)核、丘腦、丘腦下核、大腦皮質(zhì)等部位,抑制腦細胞氧化磷酸化過程所導(dǎo)致的腦損傷。該癥可以引起新生兒嚴重腦損傷及發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,給家庭和社會造成極大的危害。 目前診斷膽紅素腦病并無公認及可靠的金標準。臨床上的診斷通常依賴臨床表現(xiàn)、腦干聽覺誘發(fā)電位(Brainterm Auditory-evoked Response, BAEP)、視覺誘發(fā)電位、新生兒行為神經(jīng)測評(Neonatal Behavioral Neurological Assessment, NBNA)、頭顱MRI等。但以上的各項常用的檢查,它們在診斷上均存在出現(xiàn)異常的時間比較滯后,故在臨床運用上具有一定的局限性。因為膽紅素腦病早期常缺少特異性的表現(xiàn),臨床上更多的是比較輕微的癥狀,甚至沒有明顯的異常表現(xiàn),故早期、及時的預(yù)測膽紅素腦損傷的發(fā)生比較困難。防止膽紅素腦病的發(fā)生關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù),目前國內(nèi)外主要以血清總膽紅素(Total Serum Bilirubin,TSB)的水平為基礎(chǔ)制定新生兒高膽紅素血癥的干預(yù)方案,已有大量的臨床觀察研究提示膽紅素腦損傷也可發(fā)生在以往認為是安全的TSB水平,故只根據(jù)TSB的水平作為干預(yù)該癥的危險因素并不可靠。實際上很多臨床的高危因素與膽紅素腦病的發(fā)生是有一定的相關(guān)性的,如新生兒的血腦屏障功能狀態(tài)、腦內(nèi)膽紅素水平、代謝性酸中毒、感染、血清白蛋白水平、膽紅素聯(lián)結(jié)狀態(tài)、游離膽紅素水平等。一直以來降低膽紅素腦病的發(fā)生率是新生兒科醫(yī)生治療新生兒高膽紅素血癥的目標,因此臨床需要有更客觀及敏感的指標來判斷膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,及早發(fā)現(xiàn)并積極防治膽紅素腦病的發(fā)生。 近年對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的神經(jīng)生化標志物的研究有了很大進展,其中研究較多的有S100B蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Serum neuron specific enolase,NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、脂肪酸結(jié)合蛋白、肌酸激酶腦型同工酶(CKBB)、β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)、Tau蛋白等等。在新生兒領(lǐng)域較常使用的是S100B蛋白及NSE。 S100B蛋白是一種鈣離子結(jié)合蛋白,是軸突的生長因子,而且還具有其他許多重要的生理功能。其主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細胞,是神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白,它在血清中水平的升高與腦損傷程度及預(yù)后緊密相關(guān)。 S100B蛋白作為腦損傷標志物在腦損傷后有一定的時間變化規(guī)律,其生物半衰期為2h,在體內(nèi)代謝后由腎臟排出,此生理特點有利于動態(tài)監(jiān)測。S100B蛋白具有促進有絲分裂作用,影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長、增值、分化,維持鈣穩(wěn)態(tài),可以促進大腦的發(fā)育。急性腦損傷時S100B蛋白的合成和分泌增加,參與神經(jīng)損傷的修復(fù)。大腦在缺血缺氧損傷后,神經(jīng)元出現(xiàn)與S100B蛋白有關(guān)的Ca2+快速增加,神經(jīng)元線粒體功能障礙減輕,對神經(jīng)元起到一定的保護作用。S100B蛋白的水平對診斷腦損傷有很高的預(yù)測價值,穩(wěn)定性又比其他神經(jīng)生化標志物高,不易受其他相關(guān)因素的影響。有研究證實該蛋白水平可以反映新生兒缺氧缺血性腦損傷的嚴重程度,能夠作為腦損傷和新生兒窒息預(yù)后判斷的生化標志物。NSE是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶,分子量78KD,理化性質(zhì)穩(wěn)定,正常存在于神經(jīng)細胞及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的一種蛋白質(zhì),此外周圍神經(jīng)元、內(nèi)分泌腺、淋巴細胞、紅細胞、血小板也含有NSE。在正常情況下它在體液中含量極少,當腦損傷時由于神經(jīng)細胞崩解、破壞,該酶進入腦脊液和血液中,因而其含量的高低可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的程度。已有許多研究證明當發(fā)生新生兒缺氧缺血性腦損傷及顱內(nèi)出血時,腦脊液及血液中的NSE濃度明顯升高(?)。 以上兩種神經(jīng)標志物在用于監(jiān)測新生兒缺氧缺血性腦損傷的報導(dǎo)較多,但在膽紅素腦損傷的應(yīng)用研究尚少,而且對于診斷新生兒腦損傷目前并無一個公認的參考范圍。本研究旨在探討血清NSE和S100B蛋白是否能早期預(yù)測新生兒膽紅素腦損傷,指導(dǎo)臨床以助判斷病情與干預(yù)高膽紅素血癥的治療。 材料和方法 1料 1.1研究對象： 隨機選擇2010年1月至12月從南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院婦產(chǎn)科出生(入母嬰同室)的,孕母無任何并發(fā)癥且無任何內(nèi)外科疾病的日齡2-7d正常足月新生兒51例作為對照組,其中男性34例,女性17例,剖宮產(chǎn)15例,順產(chǎn)36例。另選取在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院新生兒科住院,日齡2-28d患高膽紅素血癥(未結(jié)合膽紅素升高為主)的新生兒115例為觀察組,其中男性66例,女性49例,剖宮產(chǎn)12例,順產(chǎn)103例。觀察組的病例均無明顯神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)(嗜睡、反應(yīng)差、肌張力改變、驚厥、呼吸暫停、角弓反張、過度哭鬧、哭聲微弱、軀干扭轉(zhuǎn)痙攣、淺昏迷等)。 1.2新生兒高膽紅素血癥診斷標準參考第3版實用新生兒學(xué)。 1.3剔除標準：存在家族聽力障礙史；圍生期耳毒性藥物使用史；出生有窒息缺氧史；患缺氧缺血性腦病(HIE)、顱內(nèi)出血或顱內(nèi)感染；有宮內(nèi)感染TORCH(弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒及其他)；先天性畸形及遺傳代謝��；嚴重心肺疾病。 2方法 2.1標本預(yù)處理：所有新生兒在入院時采股靜脈血3ml,置于無抗凝干燥管中靜置30mmin,標本于1小時內(nèi)3000r/min離心10mmin,分離血清后立即檢測TSB,保留血清1000ul在-70℃冰箱保存待檢,溶血標本除外。 2.2用日本產(chǎn)奧林巴斯AU400全自動生化分析儀,重氮法測定TSB。 2.3酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE及S100B蛋白水平。采用美國RB公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫試劑盒,美國寶特公司生產(chǎn)的ELX800型酶標儀。 2.4采用Nicolet Viking Onset Ⅳ聽覺腦干誘發(fā)電位檢查儀(美國HIS公司)。所有患兒均經(jīng)家屬知情并同意。檢測前均常規(guī)清潔外耳道,口服100g/L水合氯醛0.5ml/kg鎮(zhèn)靜入睡,貼電極皮膚以配套的擦拭凝膠abrasive gel擦去皮脂,測試在電屏蔽隔聲室中進行。 2.5NBNA評分：在生后28天進行,要求在光線半暗和安靜的環(huán)境中進行,將欲測試的新生兒單獨放在上述環(huán)境中約30分鐘后測試,于兩次喂奶中間睡眠狀態(tài)時開始,室溫要求24～28℃,全部檢查于10分鐘內(nèi)完成。采用鮑氏20項神經(jīng)行為評分測定法每項采用0、1、2分度評分,滿分為40分,37分為及格。 2.6統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件做統(tǒng)計分析,P0.05為差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義,P0.01為差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果 1.NSE, S100B及TSB濃度 觀察組NSE (37.4±27.9ng/ml)及S100B蛋白(2862.0±1498.8ng/L)濃度明顯高于對照組(分別為15.2±5.6ng/ml和1262.5±376.4ng/L),P均為0.000；NSE及S100B濃度均與TSB濃度呈正相關(guān)關(guān)系,r值分別為0.859、0.864,P均為0.000。 2. NSE, S100B與TSB百分位數(shù)的比較分析 對觀察組的TSB進行百分位數(shù)分組,分為5組進行組組間比較NSE及S100B蛋白濃度的差異。1組與2組之間無統(tǒng)計學(xué)差異,3、4、5組分別與1、2組比較有顯著性差異(P0.05)。提示TSB大于第40百分位數(shù)即278.1umol/L時,有發(fā)生膽紅素腦損傷的危險。 3.NSE、S100B、TSB與NBNA評分的關(guān)系 NSE及S100B蛋白的血清濃度與NBNA評分成負相關(guān)。NBNA評分低于37分的NSE及S100B蛋白的濃度明顯高于檢查結(jié)果正常的新生兒, 4.NSE、S100B、TSB與BAEP檢測的關(guān)系 BAEP檢測結(jié)果異�；純旱腘SE、S100B、TSB濃度均高于正常組,差異有顯著性意義(P0.05)。NSE及S100B的腦損傷陽性檢出率均高于BAEP。 5.NSE、S100B與TSB的敏感性及特異性 以BAEP為標準,通過ROC曲線分析顯示NSE、S100B及TSB的AUC分別為0.822(P=0.002)、0.840(P=0.000)、0.644(P=0.156)。TSB用于判斷BAEP異常無統(tǒng)計學(xué)意義；NSE、S100B則有顯著意義。當取NSE、S100B的工作點分別為52.7ng/ml、4108.8ng/L,預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感性均為70%,特異性均為82.2%。 結(jié)論 1.NSE及S100B蛋白水平隨著TSB濃度的升高而升高,與膽紅素濃度呈正相關(guān)關(guān)系,與NBNA評分成負相關(guān),提示NSE及S100B蛋白是膽紅素神經(jīng)損傷的有價值的生化標志物。 2.當TSB升高超過278.1umol/L(40百分位數(shù)),將近達到306.2umol/L時,NSE及S100B兩者均有顯著性升高(P0.05),提示TSB未達到340umol/L已存在膽紅素腦損傷。 3.NSE及S100B預(yù)測膽紅素神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感性均為70%,特異性均為82.2%：比BAEP檢測出腦損傷的敏感性高。 4.本研究說明NSE及S100B蛋白是臨床早期預(yù)測膽紅素腦損傷,指導(dǎo)臨床判斷病情及干預(yù)高膽紅素血癥治療的有價值的神經(jīng)損傷標志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R722.1

【參考文獻】

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本文編號：1365979