本文關(guān)鍵詞：兒童期創(chuàng)傷對抑郁癥患者糖皮質(zhì)激素受體1F啟動子區(qū)域CpG島DNA甲基化狀態(tài)的影響

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【摘要】：研究背景 抑郁癥(Major depressive disorder, MDD)是一種見的嚴重精神疾患,以持續(xù)的情感低落、興趣減退以及快感缺失為主要臨床特征,嚴重的可出現(xiàn)自殺觀念及行為。抑郁癥有反復(fù)發(fā)作的傾向,每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解,部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。國外調(diào)查顯示抑郁癥的終生患病率約為16%,而年患病率約為6.6%,長時間的追蹤發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中自殺者約有15%,占所有自殺的1/3-1/2。郁癥給患者本人、家庭乃至整個社會都帶來巨大的負擔,據(jù)世界衛(wèi)生組織報道目前抑郁癥已成為世界第四大疾患,預(yù)計到2020年可能成為僅次于冠心病的第二大疾病。迄今為止,抑郁癥的病因及發(fā)病機制仍不清楚,目前認為是生物-心理-社會因索相互作用的結(jié)果,正因此,有關(guān)抑郁癥病因及發(fā)病機制的假說很多,比較常見和公認的假說有1)遺傳因素；2)神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)異常；3)腦結(jié)構(gòu)和功能異常；4)社會心理因素。早期負性事件(Early adverse events),如兒童期創(chuàng)傷(Childhood trauma),被認為是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的顯著危險因索,既往的研究發(fā)現(xiàn)早期負性事件增加抑郁癥發(fā)生危險的可能神經(jīng)生物學機制是下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)的過度激活。這個假說主要通過以下兩個方面的研究而提出,其一,動物模型和臨床研究均提示抑郁癥可能與HPA軸功能調(diào)節(jié)嚩常有關(guān),相應(yīng)的結(jié)果是1)皮質(zhì)醇水平升高,2)HPA軸晝夜節(jié)律紊亂以及3)地塞米松抑制試驗(Dexamethasone suppression test, DST)對皮質(zhì)醇的不抑制。其二,亞臨床研究發(fā)現(xiàn)長時間暴露于高糖皮質(zhì)激索水不可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能相關(guān)腦區(qū)的萎縮相關(guān),包括海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等。應(yīng)激因素,如早期負性事件可使機體分泌大量的糖皮質(zhì)激索,如果長時間存在則可引起調(diào)節(jié)HPA軸功能相關(guān)腦丘區(qū)的損傷并最終導致整個HPA軸系統(tǒng)陷入惡性循環(huán),即再次面對應(yīng)激因素時機體無法正常調(diào)節(jié)HPA軸反應(yīng),導致更多的糖皮質(zhì)激素分泌。有關(guān)應(yīng)激如何導致HPA軸的活性增高,目前的研究仍不能準確回答,結(jié)合大量的實驗研究我們推測環(huán)境因素和遺傳因素相互作用可能是HPA軸過度激活的原因。 表觀遺傳學定義,由Waddington首先提出,他認為表型的改變不由DNA編碼就是表觀遺傳學。表觀遺傳是一種不穩(wěn)定具有遺傳性的在某種特定的細胞或在某個特定的發(fā)育階段調(diào)節(jié)某些特殊基因表達的進程集合。這些進程調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子或增強子與基因啟動子的結(jié)合,或本身直接作用于啟動子序列,抑或是重塑染色體的三級結(jié)構(gòu)。表觀遺傳學影響基因表達的機制主要包括DNA的分子修飾(如：DNA甲基化)和組蛋白的修飾(如：乙�；⑷ヒ阴；�、磷酸化、甲基化等)。DNA甲基化發(fā)生在基因啟動子區(qū)內(nèi)特殊的CpG殘基(胞嘧啶和鳥嘌呤被磷酸基團分開),這種甲基化使得甲基化的CG序列結(jié)合蛋白如甲基化CG序列結(jié)合蛋白2與甲基化的DNA直接結(jié)合以及此后更進一步的大的抑制物的結(jié)合阻礙基因的表達。CpG二核苷酸中胞嘧啶甲基化可能導致基因沉默,這種CpG二核苷酸普遍存在于哺乳動物基因組中,GC含量豐富的區(qū)域被稱為CpG島。有證據(jù)表明飲食或藥物干預(yù)具有逆轉(zhuǎn)環(huán)境因素所誘導的表觀遺傳學改變的潛能,這也為表觀遺傳學調(diào)節(jié)參與疾病提供了依據(jù)。研究表明表觀遺傳學改變與大腦神經(jīng)可塑性有關(guān),參與許多疾病和行為的發(fā)生,如酒依賴,抑郁癥,自殺行為等等。至今,DNA甲基化是一種研究最多的表觀遺傳學調(diào)節(jié)方式,最近的研究發(fā)現(xiàn)其與許多精神障礙有關(guān)。HPA軸的功能狀態(tài)主要取決于糖皮質(zhì)激素受體的負反饋調(diào)節(jié)效應(yīng),因此推測個體在經(jīng)歷早期負性事件后會出現(xiàn)不一致的HPA軸反應(yīng)可能與糖皮質(zhì)激素受體表觀遺傳學調(diào)控有關(guān)。動物實驗表明早期暴露于應(yīng)激因素會造成成年后再次面對應(yīng)激因素時皮質(zhì)醇反應(yīng)性增高,并且這種反應(yīng)與海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達減少有關(guān)。臨床研究表明妊娠末三個月時母親罹患焦慮癥或抑郁癥與嬰兒出生后外周血細胞中糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子與神經(jīng)生長因子誘導蛋白結(jié)合的部位(神經(jīng)生長因子誘導蛋白與糖皮質(zhì)激素受體啟動子在該部位結(jié)合可以增加糖皮質(zhì)激素受體在海馬的表達)甲基化程度增加有關(guān),并且這個部位的甲基化程度增加與嬰兒出生三月時對應(yīng)激因素的皮質(zhì)醇反應(yīng)相關(guān)。有早期負性事件的自殺人群中海馬糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子CpG島甲基化水平明顯增高,并且在海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體mRNA表達明顯下降。在糖皮質(zhì)激素受體的多個啟動子中,CpG島的1F啟動子更容易因早期生活經(jīng)歷而發(fā)生甲基化。因此本研究的日的是檢測存在童年創(chuàng)傷史的中國抑郁癥患者的糖皮質(zhì)激素受體基因CpG島的1F啟動子區(qū)域的DNA甲基化水平 研究對象與方法： 1.研究對象 抑郁癥組為2010年12月至2011年7月在中南大學湘雅二醫(yī)院門診患者共40例。經(jīng)兒童期創(chuàng)傷問卷評估分為伴與不伴兒童期創(chuàng)傷組分別20例。入組標準為：1)符合DSM-Ⅳ (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ⅳ Edition)單相重性抑郁的診斷標準；2)年齡18-45歲,性別不限；3)初中以上文化程度；4)24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD24)評分≥20分;6)知情同意。對照組為同時期在社區(qū)招募的年齡、性別匹配的20名不伴兒童期創(chuàng)傷的健康志愿者�？偟呐懦龢藴蕿椋�1)常見的內(nèi)科疾病,或者生化、血液、尿液檢查結(jié)果有異常者;2)其他軸Ⅰ和軸Ⅱ精神疾病；3)半年內(nèi)有物質(zhì)濫用史；4)神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷史；5)電休克治療史；6)妊娠和哺乳期婦女;7)一級親屬有嚴重精神疾病病史；8)自殺未遂史。所有研究對象簽署知情同意書,本研究經(jīng)中南大學湘雅二醫(yī)院倫理委員會審批通過。 2.研究方法 2.1.臨床評估 所有研究對象由兩名精神科主三治醫(yī)師職稱以上的醫(yī)師采用DSM-Ⅳ結(jié)構(gòu)式臨床檢查手冊(The Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ, SCID)進行診斷訪談。對符合入組條件的研究對象采用自制的一般情況量表采集人口學及臨床資料；采用兒童期創(chuàng)傷問卷評估兒童期創(chuàng)傷史,采用抑郁自評量表以及漢密爾頓抑郁量表評估抑郁癥狀的嚴重程度。 2.2.血液樣本的采集 所有受試者在晨起8點至8點30分間采集肘靜脈血5ml,收集的血液樣本在3000轉(zhuǎn)/分的離心機內(nèi)離心10分鐘,分離上層血漿,血細胞-80℃冰箱內(nèi)保存待用。 2.3.DNA的提取及甲基化水平測定 選用QIAGEN基因組DNA提取試劑盒提取外周血白細胞DNA,對糖皮質(zhì)激素受體基因1F啟動子區(qū)域13個CpG位點的甲基化水平進行了測定,采用的是亞硫酸鹽修飾法,通過測定亞硫酸鹽修飾后的DNA序列,了解特定CpG位點的甲基化情況。 4.統(tǒng)計分析 所有統(tǒng)計分析采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包(SPSS Inc.,Chicago, IL, USA)。三組非參數(shù)資料采用卡方檢驗(χ2);均數(shù)的比較采用方差分析,兩兩比較采用LSD法。將p0.05設(shè)定為有統(tǒng)計學意義。 研究結(jié)果： 1.受試者臨床特征 共入組伴童年創(chuàng)傷抑郁組20名,8男12女,平均年齡29.9--7.83歲,平均不伴童年創(chuàng)傷的抑郁組20例,7男15女,平均年齡30.4±7.26歲,健康對照組20名,9男11女,平均年齡27.8±4.74歲。三組受試者在性別、年齡、婚姻狀況以及吸煙情況等均無顯著性差異。抑郁癥患者抑郁自評量表得分顯著高于健康對照組。兩組抑郁癥患者在病程、用藥情況、漢密爾頓抑郁量表得分均無顯著差異。伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者中,各童年創(chuàng)傷類型的暴露比例分別為：軀體忽略(75%),情感忽略(50%)、性虐待(20%)、軀體虐待(20%)情感虐待(10%)。其中經(jīng)歷多種創(chuàng)傷的占55%,只經(jīng)歷一種創(chuàng)傷的占45%。 2.13個CpG位點甲基化狀態(tài)的比較 2.1重性抑郁患者與健康對照組的比較(表1) 兩組比較顯示糖皮質(zhì)激素受體1F啟動子區(qū)域13個CpG位點中的7和8位點存在顯著差異(p0.05) 2.2.不伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者與健康對照的比較(表2) 兩組比較顯示13個CpG位點甲基化狀態(tài)無顯著性差異。 2.3.伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者與健康對照的比較(表3) 兩組比較顯示,在CpG為點7與8間有差異,差異具有統(tǒng)計學意義。 2.4.伴兒童期創(chuàng)傷抑郁組與不伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁組比較(表4) 兩組比較顯示,在CpG為點7與8間有差異,差異具有統(tǒng)計學意義。 研究結(jié)論 童年創(chuàng)傷暴露史在重性抑郁患者的DNA甲基化中扮演著重要的角色。本研究表明,童年創(chuàng)傷可影響糖皮質(zhì)激素受體1F啟動子區(qū)域的DNA甲基化水平。(圖23幅,表10個,參考文獻74篇)
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R749.4

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 齊紅梅;劉微娜;季瀏;;運動抗抑郁的神經(jīng)生物學機制綜述[J];首都體育學院學報;2013年05期

2 成翔;張蕾;姚莉紅;郭玉秀;秦建兵;金國華;張新化;;慢性應(yīng)激抑郁狀態(tài)對大鼠海馬神經(jīng)元再生的影響[J];神經(jīng)解剖學雜志;2013年04期

3 李玉娟;楊文東;;臨床綜合干預(yù)首發(fā)抑郁癥的療效及其血清同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白水平變化[J];實用心腦肺血管病雜志;2013年10期

4 王波;邰發(fā)道;;哺乳類早期親本缺失對子代行為及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響[J];獸類學報;2013年04期

5 陳慧彬;李菲;吳帥;安書成;;應(yīng)激性抑郁樣行為發(fā)生中海馬喹啉酸對谷氨酸及其受體的調(diào)節(jié)[J];生理學報;2013年06期

6 趙漢清;過偉;牛威;仲愛芳;丁松柏;林芝;;抑郁癥患者兒童期受虐對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)因素的影響[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2013年31期

7 龍英;彭紅軍;;兒童忽略對抑郁癥患者HPA軸功能活性的影響[J];臨床醫(yī)學工程;2013年08期

8 霍振洪;張大艷;韓志剛;;解郁安神湯聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥的臨床療效及對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響[J];中國實驗方劑學雜志;2013年19期

9 劉秋瓊;林秋曉;譚淑敏;許百虹;廖林萍;林汝衡;;慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠血漿中正五聚蛋白3的質(zhì)量濃度變化及舍曲林的干預(yù)作用研究[J];中國藥房;2013年41期

10 朱黎婷;田占莊;;電針對急性手術(shù)創(chuàng)傷大鼠下丘腦及海馬促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子表達的影響[J];針刺研究;2013年05期

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 楊麗琴;重度抑郁癥患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)分析及大鼠腦磁共振解剖圖像模板的制作[D];中國科學院研究生院（武漢物理與數(shù)學研究所）;2013年

2 王迎寒;基于5-羥色胺信號系統(tǒng)的戊己丸不同配伍方改善結(jié)腸運動的機制研究[D];中國中醫(yī)科學院;2013年

3 鄒華鋒;仔豬肝臟糖皮質(zhì)激素受體基因表達的品種差異及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制[D];南京農(nóng)業(yè)大學;2012年

4 楊怡;茶氨酸對抑郁模型大鼠行為學、神經(jīng)遞質(zhì)的影響[D];中南大學;2013年

5 王利鋒;兒童期創(chuàng)傷相關(guān)抑郁癥的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)研究[D];中南大學;2013年

6 王曦;妊娠期間歇低氧誘導大鼠子代類焦慮樣行為的CRH1型受體表觀遺傳學機制研究[D];浙江大學;2013年

7 彭紅軍;伴兒童期忽略的抑郁癥HPA軸活性及腦MRI特征研究[D];中南大學;2013年

8 于鵬;早期社會環(huán)境對棕色田鼠婚配制度相關(guān)行為的影響及其神經(jīng)內(nèi)分泌機制研究[D];陜西師范大學;2013年

9 何畏;難治性抑郁癥的皮層信息加工：共病影響、認知及情緒處理功能[D];浙江大學;2013年

10 齊薪蕊;抑郁癥患者前額葉中情感調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路紊亂的分子基礎(chǔ)[D];中國科學技術(shù)大學;2013年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前8條

1 齊銘銘;心理性應(yīng)激的時間加工進程[D];西南大學;2013年

2 夏天光;抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)生長因子、皮質(zhì)醇及其比值的變化和臨床意義[D];河北醫(yī)科大學;2013年

3 鄭亞婷;豬脂肪組織中ZAG及GR變體的表達及其調(diào)控[D];南京農(nóng)業(yè)大學;2012年

4 豐毅;丹酚酸B的抗抑郁作用研究[D];電子科技大學;2013年

5 王艷梅;香草醛吸嗅改善C57小鼠抑郁樣行為及其機制的探索[D];安徽醫(yī)科大學;2013年

6 卜艷龍;肥胖2型糖尿病患者焦慮狀態(tài)調(diào)查與危險因素分析[D];安徽醫(yī)科大學;2013年

7 梁寶方;預(yù)知子提取物活性成分常春藤皂苷元的抗抑郁藥理作用機制研究[D];南方醫(yī)科大學;2013年

8 孔令哲;[D];陜西師范大學;2013年

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