本文關(guān)鍵詞：PHKA2基因突變致11例糖原累積癥Ⅸa型的臨床表型與遺傳學(xué)特征分析及兩種單基因病的報道

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【摘要】：[背景與目的] 磷酸化酶激酶(PhK)是由4個不同亞單位以相同的分子數(shù)組成(αβγδ)4的16聚體,該酶可激活糖原磷酸化酶從而啟動肝糖原的降解過程。糖原累積癥Ⅸ型正是由于PhK活性降低所致的一組遺傳代謝性疾病,國外文獻(xiàn)報道其在眾多糖原累積病中最為常見,根據(jù)致病基因不同又細(xì)分為4個亞型,其中Ⅸa型最為常見。糖原累積癥Ⅸa型是由于磷酸化酶激酶的肝臟-a亞基突變所致的一種X連鎖隱性遺傳性疾病,致病基因為PHKA2,位于Xp22.2-22.1。相對于其他糖原累積病,Ⅸa型的患者臨床表現(xiàn)輕且預(yù)后良好。目前國外對該病的報道約有103例,其中13例為亞洲患者,分別來自日本、韓國、香港、臺灣,中國內(nèi)陸地區(qū)尚無對此病的報道和研究。本文通過對25例疑診糖原累積癥Ⅸa型病人進(jìn)行PHKA2基因檢測,旨在初步建立對Ⅸa型基因診斷方法,并總結(jié)確診患者的臨床表型與基因?qū)W特征,分析該病表型與基因型的相關(guān)性,為今后選擇治療方案、判斷預(yù)后及遺傳咨詢提供支持。 [方法] 使用離心柱型DNA提取試劑盒,按照說明步驟提取疑診患兒的DNA,通過PCR測序方法對PHKA2基因進(jìn)行分析并家系驗證,對于首次報道的錯義突變進(jìn)行氨基酸保守性分析,并采用SIFT和PolyPohen軟件進(jìn)行致病性預(yù)測。收集確診患者首次入院及每次隨訪的臨床資料,回顧性分析該病患兒的臨床表型與遺傳學(xué)特征。 [結(jié)果] 確診的11例患兒均為男性,來自中國內(nèi)陸地區(qū)8個不同省市,全部為漢族。發(fā)病年齡從3月至6歲不等,中位年齡為1歲；就診年齡從1歲至9歲不等,中位年齡為2.5歲；隨診年齡從4.8歲至28歲不等,中位年齡為9.6；診斷年齡從1.5歲至28歲不等,中位年齡為9歲。僅有1例患兒家族史陽性,其舅曾有肝臟腫大史。 主訴包括肝臟腫大(10/11),肝功異常(4/11),生長發(fā)育落后(2/11),易饑餓(1/11)及肝大伴貧血(1/11)。 首次入院體格檢查及實驗室檢查結(jié)果提示,11例患兒肝臟腫大(11/11)；10例患兒肝酶升高(10/11)；5例患兒身材矮小(5/11),3例患兒血脂升高(3/11)；2例患兒空腹血糖輕度降低(2/11)。其他包括腎臟功能在內(nèi)的指標(biāo)均正常。 其中10例患者規(guī)律隨診,年限從1年至25年不等,中位隨診時間為6年。至最后一次隨診中,10例患者的各項指標(biāo)均明顯改善,有7位患兒的肝功能達(dá)到正常水平；3位患兒的肝臟大小正常；其中2例成人患者達(dá)到正常的最終身高。 在隨診中,有5位患者在肝臟大小及肝功能好轉(zhuǎn)的情況下停用淀粉,但在后續(xù)的體格檢查和實驗室檢測結(jié)果除肝臟不同程度的增大外其他均正常。 在11位患者中檢測到10種突變,包括7種錯義突變,分別為c.133CT,p.Arg45Trp;c.338AG,p.His113Arg；c.392GA,p.Gly131Asp；c.407AT, p.Asp136Val；c.884GA,p.Arg295His；c.899GA,p.Gly300Asp；c.2746GA, p.Arg916Trp。1種無義突變,c.1498CT,p.Arg500Ter。1種微缺失突變,c.2726_2727delTT,p.Phe909Cys fs31x。1種剪切突變,c.237+1GT。其中6個突變?yōu)槭状螆蟮?4個錯義突變已報道,致病性明確。11位患者的母親均為突變攜帶者。 3種首次報道的錯義突變并未收錄在dpSNP數(shù)據(jù)庫中,保守性分析提示在20個物種內(nèi)均保守,經(jīng)SIFT和PolyPohen軟件分析結(jié)果均提示有害。 [結(jié)論] 糖原累積癥Ⅸa型的臨床表現(xiàn)以肝臟為主,不累及腎臟及骨骼肌。該病患者在早期給予生玉米淀粉或增加喂養(yǎng)次數(shù)后肝功能及其他實驗室指標(biāo)可明顯改善。肝臟轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常早于肝臟體積恢復(fù)正常。 糖原累積癥Ⅸa型是一個隨著年齡增長而臨床表現(xiàn)漸好轉(zhuǎn)的疾病,且患者成人后最終能達(dá)到或接近正常的身高水平。目前年長患者是否需要繼續(xù)采用生玉米淀粉治療有待進(jìn)一步探討。 本組研究首次報道了中國內(nèi)陸地區(qū)糖原累積癥Ⅸa型的10種PHKA2基因突變,其中6種為新突變,擴(kuò)充了PHKA2基因的突變譜。推測中國內(nèi)陸地區(qū)糖原累積癥Ⅸa型PHKA2基因外顯子4和25為突變熱區(qū),錯義突變?yōu)槌Ｒ婎愋汀?PHKA2基因的缺失和剪切突變可能使身高追趕至正常水平的時間延遲,而其他臨床特征與基因突變類型無明確相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：肝糖原累積癥Ⅸa型 PHKA2地基因 磷酸化酶激酶
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R725.8
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-9
• 引言9-12
• 材料與方法12-16
• 結(jié)果16-21
• 討論21-27
• 結(jié)論27-28
• 附表28-32
• 參考文獻(xiàn)32-35
• 附錄35-42
• 附錄135-38
• 附錄238-39
• 附錄3：80種已知突變匯總39-42
• 論文綜述42-53
• 參考文獻(xiàn)48-53
• CREBBP基因突變所致Rubinstein-Taybi綜合征兩例53-62
• 參考文獻(xiàn)60-62
• 常染色體隱性遺傳性多囊腎1例基因分析和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)62-70
• 參考文獻(xiàn)68-70
• 致謝70-72

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1087539