本文關鍵詞：RCAN1抑制鼠傷寒沙門菌腸道感染引起的宿主炎性反應

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【摘要】：沙門菌作為一種革蘭氏陰性胞內菌,是重要的食源性致病菌,通過被污染的食物和水感染人和多種動物,導致宿主腸炎,主要臨床表現(xiàn)為嘔吐、食欲減退、脫水與腹瀉等,嚴重時可以導致敗血癥。沙門菌含有2000多種血清型,其中某些宿主適應性血清型甚至可以導致嚴重的系統(tǒng)性疾病,引起很高的發(fā)病率和死亡率,例如全球每年至少2千萬人感染傷寒沙門菌并且導致約20萬人死亡。鼠傷寒沙門菌是沙門菌主要的血清型,是導致人類和其他動物宿主腸道疾病的主要病原菌。鼠傷寒沙門菌感染小鼠后,會引發(fā)類似于人感染傷寒沙門菌疾病的現(xiàn)象,目前多以鼠傷寒沙門菌感染小鼠來探究其致病機理。RCAN1通常被看作鈣調磷酸酶的內源性抑制劑,與鈣調磷酸酶的A亞基結合導致下游底物NFAT脫磷酸化作用減弱,從而抑制NFAT的核轉移和相應基因的轉錄和表達。最近有研究表明RCAN1在調節(jié)宿主防御病原微生物入侵中起著至關重要的作用,然而RCAN1在沙門菌感染中的生物學作用仍不清楚。因此,本試驗通過建立鼠傷寒沙門菌誘導的腸炎模型,分析RCAN1在鼠傷寒沙門菌黏膜感染過程中的作用。首先我們發(fā)現(xiàn),在鼠傷寒沙門菌感染早期,相比于WT小鼠,RCAN1-/-小鼠的盲腸眼觀病理變化更為嚴重,主要表現(xiàn)為盲腸明顯變小,內容物變少,黏膜增厚。隨后我們分析了盲腸和腸系膜淋巴結的組織荷菌數(shù)以及盲腸組織的病理變化,結果表明,與WT小鼠相比,RCAN1-/-小鼠組織荷菌數(shù)顯著增多;盲腸病理損傷更為明顯,炎性反應更為嚴重,主要表現(xiàn)為杯狀細胞減少、黏膜下層水腫嚴重、固有層和黏膜下層炎性細胞浸潤增多。隨后我們分析了盲腸組織細胞因子和趨化因子的分泌情況,結果表明,與WT小鼠相比,RCAN1-/-小鼠盲腸組織中多種細胞因子和趨化因子的分泌顯著增多。上述結果表明RCAN1能夠抑制鼠傷寒沙門菌黏膜感染引起的炎性反應。接下來我們探討RCAN1調節(jié)炎性反應的信號轉導機制。已知有多種信號通路通過調節(jié)細胞因子分泌從而參與沙門菌誘導的腸道炎性反應的發(fā)生發(fā)展過程,其中包括MAPK信號通路。首先我們分析盲腸組織MAPK信號通路的活化情況,結果表明,相比于WT小鼠,RCAN1-/-小鼠盲腸組織的JNK磷酸化水平顯著升高,而ERK和p38的磷酸化水平沒有顯著差異。免疫組化分析表明RCAN1主要表達于腸道固有層和黏膜下層炎性細胞,而不是上皮細胞。進而我們以骨髓來源巨噬細胞(BMDM)作為體外研究細胞模型,分析沙門菌侵染過程中RCAN1基因缺失對MAPK信號通路的活化和細胞因子分泌的影響。與在體實驗結果一致,RCAN1基因缺失后JNK磷酸化水平顯著升高,而ERK、p38的磷酸化水平并無顯著差異,細胞因子IL-1β、TNFα和趨化因子KC、CCL2的分泌顯著增多,而且細胞因子和趨化因子的分泌依賴于JNK信號。為了進一步揭示RCAN1在宿主防御沙門菌感染中的作用,我們通過小鼠的存活實驗和長時間感染后的組織荷菌數(shù)分析此炎性反應對于鼠傷寒沙門菌的清除作用。結果表明,與野生型WT小鼠相比,RCAN1-/-小鼠存活率更高,并且在感染后第5天RCAN1-/-小鼠的組織荷菌數(shù)均顯著減少。上述結果表明,沙門菌感染中RCAN1基因缺失促進JNK信號的活化,增強了炎性反應以清除病原菌感染。綜上所述,本文的研究表明RCAN1通過負調控JNK信號通路,減少其下游的細胞因子和趨化因子的分泌,抑制鼠傷寒沙門菌感染引起的炎性反應,最終不利于鼠傷寒沙門菌的清除。
【關鍵詞】：RCAN1 鼠傷寒沙門菌 炎性反應 JNK
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：S852.61
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 英文縮略詞表11-13
• 前言13-14
• 第一篇 文獻綜述14-25
• 第一章 鼠傷寒沙門菌腸道感染的研究進展14-19
• 1.1 沙門菌14-15
• 1.2 鼠傷寒沙門菌入侵機制15-16
• 1.3 巨噬細胞對鼠傷寒沙門菌的固有免疫反應16-17
• 1.4 鼠傷寒沙門菌誘導的腸道炎癥17-18
• 1.5 小結18-19
• 第二章 鈣調磷酸酶調節(jié)因子 1（RCAN1）的研究進展19-25
• 2.1 RCAN1概述19-20
• 2.2 RCAN1的生物學功能20-21
• 2.3 RCAN1與疾病的關系21-24
• 2.4 小結24-25
• 第二篇 研究內容25-60
• 第一章 RCAN1抑制鼠傷寒沙門菌黏膜感染引起的炎性反應25-41
• 1.1 材料與方法25-33
• 1.2 結果33-39
• 1.3 討論39-40
• 1.4 小結40-41
• 第二章 RCAN1抑制鼠傷寒沙門菌誘導的JNK活化41-60
• 2.1 材料與方法41-50
• 2.2 結果50-56
• 2.3 討論56-59
• 2.4 小結59-60
• 結論60-61
• 參考文獻61-72
• 導師簡介72-73
• 作者簡介73-74
• 致謝74

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本文編號：796212