微滲透泵(Mini Osmotic Pump)利用滲透壓提供藥物釋放的驅動力,不僅能將藥物持續(xù)、定量、定點地緩釋到給藥部位,還能在恒定狀態(tài)下持續(xù)觀察注射藥物在動物體內的作用情況。與傳統給藥方法相比,微滲透泵給藥有明顯的優(yōu)點,已廣泛用于實驗動物造模及藥理學研究,其中許多應用已成為經典的實驗動物模型。不同規(guī)格微滲透泵的載藥量、釋藥速率和有效時間均有不同,因此具體使用時需要進行優(yōu)化調整,才能滿足不同科研的需要。Alzet微滲透泵可在動物清醒狀態(tài)下進行連續(xù)給藥,單泵持續(xù)時間可長達6周。本研究比較了該類微滲透泵與機械注射泵的體內釋藥速率,釋藥3h、8h和24h后的血漿藥物濃度無明顯差異,兩種釋藥方法均可達到恒速水平。因此確定了該研究的應用基礎本研究選擇2001D、2001、2002、2004、2006等6種型號在大鼠上進行測試,微滲透泵的體外釋藥速度分別達到7.7 ± 0.3ul/h和23.6 ±1.6、11.7 ±0.8、5.9±0.4、3.7± 0.2 ul/day,達到說明書要求。體外測試發(fā)現正確的藥物填充和適當的孵育時間對微滲透泵達到理想釋藥速率至關重要,延長孵育啟動時間有助于微滲透泵恒速釋藥。為了評價微滲透泵植入對大鼠的影響,本研究比較了微滲透泵皮下植入與口服給藥的動物體重和攝食量的變化。微滲透泵皮下植入組術后第一天體重和攝食量下降極顯著,第二天體重不再下降;攝食量下降極顯著,術后第三天基本恢復正常,與比口服給藥組相比體重恢復速度顯著加快。本研究優(yōu)化了手術方案,優(yōu)化了大鼠頸靜脈插管和髓鞘插管模型,術后三天動物體重恢復正常,可以進行相應的測試和實驗。用5%福爾馬林成功建立了大鼠福爾馬林急性模型,兩階段疼痛期明顯,不同性質的鎮(zhèn)痛藥都可緩解福爾馬林引起的疼痛,極顯著降低二期持續(xù)疼痛時長。5mg/kg嗎啡可顯著抑制大鼠福爾馬林模型1期急性疼痛,極顯著抑制二期持續(xù)疼痛;100mg/kg加巴噴丁和布洛芬可極顯著抑制大鼠福爾馬林模型1期急性疼痛,極顯著抑制二期持續(xù)疼痛;不同濃度瑞普巴林對大鼠福爾馬林急性模型1期急性疼痛沒有顯著抑制作用;10mg/kg和30 mg/kg瑞普巴林可極顯著抑制二期持續(xù)疼痛,3 mg/kg不能顯著抑制二期疼痛期疼痛。通過比較發(fā)現人工觀察和疼痛自動檢測儀都可記錄福爾馬林造成的急性疼痛,人工觀察的精度相對較高,自動檢測儀的通量較大,根據實驗需要可以采用不同的監(jiān)測方法。測試藥物原生物毒素Ⅱ(ProTx-Ⅱ)是Nav1.7鈉離子通道選擇性抑制劑。穩(wěn)定性研究結果顯示,生理鹽水不適合作為ProTx-Ⅱ的溶劑,4小時內藥物濃度即下降50%。吐溫80可維持ProTx-Ⅱ的穩(wěn)定性,最低有效濃度為0.025%。微滲透泵頸靜脈釋藥可安全地將大鼠血液ProTx-Ⅱ濃度提高到125±18nM,能顯著抑制福爾馬林急性模型30%二期持續(xù)疼痛期的疼痛,并可延遲二期持續(xù)疼痛期的發(fā)生。大鼠單次靜脈注射ProTx-Ⅱ的最大耐受量為0.1mg/kg,不能抑制一期急性疼痛期和二期持續(xù)疼痛。微滲透泵髓鞘內釋藥可直接將ProTx-Ⅱ釋放入大鼠中樞系統,25ng/hr和7.5 ng/hr劑量組的福爾馬林急性疼痛顯著抑制,沒有明顯的藥物劑量依賴性。微滲透泵在實驗動物中的釋藥技術已相對成熟,大鼠的福爾馬林急性疼痛模型也被廣泛的應用于止痛藥物的測試中,本文創(chuàng)新的結合兩個技術,使用微滲透泵緩釋的方式測試大鼠的福爾馬林急性疼痛模型,與常規(guī)長期給藥方式相比不需要更多的人為操作,對動物應激顯著減少,能避免起始血藥濃度過高導致的毒副作用,平緩持久的藥物濃度具有更好的治療效果,可以作為大鼠藥理學研究的理想工具。
【學位單位】：揚州大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：S859.7
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略詞表
文獻綜述: 微滲透泵及其在動物藥理學研究中的應用
    1 滲透壓基本概念
    2. 微滲透泵分類
    3. 影響微滲透泵速率因素
    4. 微滲透泵給藥方法及藥理學研究中的應用
        4.1 微滲透泵皮下植入
        4.2 微滲透泵腹腔植入
        4.3 微滲透泵血管植入
        4.4 微滲透泵腦部釋藥
        4.5 其他組織器官微滲透泵灌注
        4.6 微滲透泵在藥理學研究中的應用
    參考文獻
第一章: 大鼠給藥用微滲透泵的選擇
    1 材料和方法
    2 結果與分析
    3 討論
第二章: 大鼠微滲透泵給藥方法的優(yōu)化
    1 材料與方法
    2 結果與分析
    3 討論
第三章: 微滲透泵給藥在大鼠福爾馬林模型的應用
    1 材料與方法
    2 結果與分析
    3 討論
參考文獻
全文總結
致謝
攻讀博士學位期間發(fā)表的論文

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本文編號：2839123