發(fā)布時(shí)間：2017-09-02 20:34

  本文關(guān)鍵詞：核苷（酸）類(lèi)藥物停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素：一項(xiàng)前瞻性研究

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【摘要】：背景與目的慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題,目前大約有4億人為慢性感染,每年因HBV感染所致相關(guān)肝病死亡的患者大約有100萬(wàn)人,其感染可引起一系列肝臟疾病,包括慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)、肝硬化(Liver Cirrhosis, LC)和肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)等�？共《局委熓荂HB患者最為根本也是最為重要的治療�？共《局委煹亩唐谀繕�(biāo)是抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制,對(duì)于HBeAg (Hepatitis B "e" antigen)陽(yáng)性的CHB患者同時(shí)需要獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。長(zhǎng)期目標(biāo)就是減慢或阻止肝臟疾病向LC、HCC方向發(fā)展,提高患者的生活質(zhì)量和患者的生存率。目前,抗HBV的藥物主要有兩類(lèi),一類(lèi)是注射用的干擾素制劑,另外一種是口服核苷(酸)類(lèi)藥物(Nucleos(t)ide Nnalogues, NAs)。NAs是乙型肝炎病毒(HBV) RNA依賴(lài)性DNA多聚酶的抑制劑,可以直接抑制病毒的復(fù)制,從而降低體內(nèi)的病毒水平。NAs由于是口服藥,每日一次服用,與注射用干擾素相比,使用比較方便,且安全性好,適合長(zhǎng)期使用。在中國(guó),目前可以選擇的口服NAs藥物有五種,包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)和替諾福韋酯(TDF)。隨著口服核苷類(lèi)藥物在臨床實(shí)踐中的廣泛使用,越來(lái)越多的臨床問(wèn)題亟待解決。例如患者對(duì)長(zhǎng)期抗病毒治療的接受程度及依從性問(wèn)題、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、長(zhǎng)期治療的副作用問(wèn)題、育齡期患者的生育安全問(wèn)題以及長(zhǎng)期服用帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題等。迄今為止,還沒(méi)有確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可以科學(xué)地指導(dǎo)NAs抗HBV治療的合理療程,同時(shí)也缺乏一個(gè)可靠的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)來(lái)指示是否可以停藥或何時(shí)停藥。療程問(wèn)題是困擾患者和臨床醫(yī)生的重要問(wèn)題,也是影響患者依從性的主要障礙。雖然,歐洲及美國(guó)肝病指南推薦HBsAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換后可以考慮停藥,但核苷(酸)類(lèi)藥物治療發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)率是極低的。2012版亞太肝病指南及我國(guó)2010年的第二版慢性乙型肝炎防治指南推薦：對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者在達(dá)到完全應(yīng)答(HBV DNA檢測(cè)陰性,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及ALT復(fù)常)后,患者至少還需要鞏固治療12個(gè)月后才可考慮停藥：而對(duì)于HBeAg陰性患者在達(dá)到完全應(yīng)答(HBV DNA檢測(cè)陰性伴有ALT復(fù)常)后,患者至少還需要鞏固治療18個(gè)月后才可以考慮停藥。事實(shí)上,這一推薦也難在臨床上廣泛應(yīng)用,其中的原因之一是按目前指南標(biāo)準(zhǔn)停藥,停藥后復(fù)發(fā)率較高,原因之二就是指南本身的推薦意見(jiàn)尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外,NAs雖然能有效地抑制HBV的復(fù)制,但是由于其不能清除肝細(xì)胞內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (Covalently Closed Circular DNA,cccDNA)。正因?yàn)槿绱?很多患者在停藥后很快出現(xiàn)病毒復(fù)制,甚至出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。雖然NAs何時(shí)能夠停藥仍然飽受爭(zhēng)議,但是卻是臨床上非常關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題。因此,有必要尋找和探索有關(guān)停藥后預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的臨床指標(biāo),盡可能將停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降到最低。為此我們展開(kāi)了本次前瞻性研究,目的是為了尋找和探索預(yù)測(cè)停藥后持久應(yīng)答的指標(biāo),尋求最佳停藥終點(diǎn)以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究對(duì)象及方法一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究對(duì)象本次研究是一項(xiàng)前瞻性、單中心、觀察性研究,入組的都是亞洲CHB患者(HBsAg陽(yáng)性6月),停藥時(shí)病毒都得到了很好的控制并且自愿停藥進(jìn)入隨訪(fǎng)觀察。入組的患者都來(lái)自南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院門(mén)診或住院患者,所有入組分析的患者停藥隨訪(fǎng)時(shí)間都至少達(dá)到了6個(gè)月。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者,持續(xù)口服核苷(酸)類(lèi)藥物治療,至HBV DNA在檢測(cè)線(xiàn)以下、ALT復(fù)常、HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后,再繼續(xù)鞏固治療至少12個(gè)月且維持完全應(yīng)答、并知情同意停止治療的代償期慢乙肝患者；對(duì)于HBeAg陰性患者,抗病毒治療至HBVDNA在檢測(cè)線(xiàn)以下及ALT復(fù)常后,再繼續(xù)鞏固治療至少18個(gè)月且維持完全應(yīng)答、并知情同意停止治療的代償期慢乙肝患者。入選本停藥觀察研究的具體標(biāo)準(zhǔn)如下：1、18歲以上成年患者,有停藥意愿并理解簽署知情同意書(shū),并且遵守研究要求。2、對(duì)于治療前HBeAg陽(yáng)性患者,持續(xù)口服NAs治療至HBV DNA在檢測(cè)線(xiàn)以下、ALT復(fù)常、HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后再繼續(xù)鞏固治療至少12個(gè)月；對(duì)于治療前HBeAg陰性患者,治療至HBVDNA在檢測(cè)線(xiàn)以下、ALT復(fù)常后再繼續(xù)鞏固治療至少18個(gè)月。3、停藥前HBVDNA檢測(cè)經(jīng)Cobas TaqMan法證實(shí)為檢測(cè)線(xiàn)以下(HBV DNA20 IU/ml).4、治療前為代償性肝病,無(wú)肝硬化證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：1、既往治療前有失代償肝病的臨床表現(xiàn),包括但不限于：TBIL≥2×正常值上限(ULN),凝血酶原時(shí)間較ULN延長(zhǎng)≥3秒,血清白蛋白低于32g/L,有肝功能失代償病史(如腹水、靜脈曲張破裂出血,或肝性腦病),超聲或放射檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)或甲胎蛋白(AFP)20ng/mL2、停藥前有肝活檢的患者有明顯的橋樣肝纖維化(S3),或停藥前Fibroscan檢查提示明顯的肝纖維化或肝硬化。3、合并有其它病毒感染,如HCV、HDV、HIV感染,合并自身免疫性肝病,有嗜酒史等,合并其他任何嚴(yán)重的或活動(dòng)性的疾病,包括任何未被控制的具有臨床意義的腎臟、心臟、肺臟、代謝性疾病(如糖尿病、甲狀腺疾病和腎上腺疾病)、免疫缺陷疾病或癌癥,接受過(guò)肝移植的患者或計(jì)劃進(jìn)行肝移植的患者。本項(xiàng)研究已經(jīng)在世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-ONRC-12002315)。經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,本臨床研究已經(jīng)通過(guò)并批準(zhǔn)進(jìn)行(NFEC-201209-K3)。本研究每位入選患者都給予充分知情同意并書(shū)面簽署知情同意書(shū)。二、隨訪(fǎng)對(duì)于篩選合格的CHB患者,停藥后前3個(gè)月每月訪(fǎng)視一次,此后每3個(gè)月一次,隨訪(fǎng)2年后,每6個(gè)月一次。每次訪(fǎng)視需要的檢查內(nèi)容包括生化指標(biāo)(ALT, AST,總膽紅素,白蛋白),病毒學(xué)指標(biāo)(HBsAg、HBeAg、anti-HBe及HBV DNA定量)。此外血常規(guī)、凝血、AFP、肝臟超聲及Fibroscan檢測(cè)每年一次。三、終點(diǎn)、再治療標(biāo)準(zhǔn)及定義本次臨床試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)為臨床復(fù)發(fā),臨床復(fù)發(fā)的定義為HBVDNA2000IU/ml同時(shí)伴有ALT2ULN。對(duì)于發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的患者,重新開(kāi)始抗病毒治療,退出本次研究。其他研究終點(diǎn)包括HBV DNA2000IU/ml即病毒學(xué)復(fù)發(fā),生物化學(xué)復(fù)發(fā)為ALT2ULN,停藥后血清HBsAg清除,肝臟超聲或Firoscan檢測(cè)證明出現(xiàn)了肝硬化。停藥后持續(xù)性的HBV DNA上升定義為停藥隨訪(fǎng)過(guò)程中三個(gè)月內(nèi)至少兩次檢測(cè)HBV DNA2000IU/ml。四、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)生化學(xué)檢測(cè)：采用Olympus AU5400全自動(dòng)生化分析儀,男性和女性ALT的ULN分別為40U/L和35U/L。病毒學(xué)檢測(cè)：HBV DNA定量檢測(cè)采用Cobas滅光定量PCR法檢測(cè),檢測(cè)的下線(xiàn)(Lower Limit of Detection, LLOD)為20IU/ml,治療前HBV DNA定量采用國(guó)產(chǎn)PCR試劑檢測(cè),LLOD為1000copies/ml, HBsAg[(LLOD)為0.05IU/ml]、HBsAb、HBeAg、HBeAb和anti-HBe定量采用ARCHITECT檢測(cè)。五、數(shù)據(jù)分析停藥時(shí)的數(shù)據(jù)定義為基線(xiàn)。隨訪(fǎng)時(shí)間為停藥到一個(gè)特定的研究終點(diǎn)如再治療(臨床復(fù)發(fā))、失訪(fǎng)或最后一次隨訪(fǎng)。計(jì)量單位采用均數(shù)±SD或中位數(shù)和四分位間距(IQR)表示,計(jì)數(shù)單位采用百分比表示。對(duì)于數(shù)值變量我們采用的是X2檢驗(yàn),對(duì)于連續(xù)性變量酌情采用T檢驗(yàn)或曼-惠特尼檢驗(yàn)。多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析可以預(yù)測(cè)研究終點(diǎn)的相關(guān)因素。為了研究在初次HBV DNA2000IU/ml的HBV DNA水平對(duì)生物化學(xué)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素,我們采用了伴時(shí)COX回歸模型分析,對(duì)于第一次HBV DNA上升的時(shí)間定義為t=0。持續(xù)性HBV DNA上升作為一個(gè)伴時(shí)變量進(jìn)行分析,允許患者從非持續(xù)HBV DNA上升轉(zhuǎn)換到持續(xù)性HBV DNA上升組。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)采用了雙側(cè)檢測(cè),P0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析是應(yīng)用SPSS 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)進(jìn)行的。研究結(jié)果一、入組人群截止到2015年7月,總共有87例患者滿(mǎn)足了停藥標(biāo)準(zhǔn)并且簽訂了停藥協(xié)議進(jìn)入停藥隨訪(fǎng)研究,并且停藥時(shí)間至少6個(gè)月。其中有5例患者停藥時(shí)HBsAg為陰性,沒(méi)有納入本次分析。共有82例停藥時(shí)HBsAg陽(yáng)性并且HBV DNA陰性的患者納入了本次分析。入組的82例停藥患者中,男性患者73例,女性患9例。其中既往有使用過(guò)NAs藥物的有19例,初次NAs治療的有63例。此外,既往有干擾素治療史的患者有18例。本次停藥患者中,使用一線(xiàn)抗病毒藥物(ETV)的患者有32例,使用二線(xiàn)抗病毒藥物(non-ETV,包括LAM、ADV、LdT和LAM+ADV)有50例。停藥患者的平均年齡為35±8.4歲,抗病毒治療時(shí)間的中位數(shù)為4.0年(四分位間距2.5-4.0),鞏固治療時(shí)間的中位數(shù)為2.3年(四分位間距1.4-3.9)。在開(kāi)始NAs治療前,60例(73%)為HBeAg陽(yáng)性患者,22例(27%)為HBeAg陰性患者。治療前為HBeAg陽(yáng)性與治療前為HBeAg陰性的患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),只有停藥時(shí)患者的年齡和鞏固治療時(shí)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療前為HBeAg陽(yáng)性患者平均年齡為34±8.1歲,要小于治療前HBeAg陽(yáng)性患者的40±7.8歲(P=0.002)；治療前HBeAg陰性患者鞏固治療時(shí)間中位數(shù)為2.9年(四分位間距1.8-5.1),明顯的要大于治療前為HBeAg陽(yáng)性患者的2.1年(四分位間距1.2-3.5)(P=0.043)。本次分析納入的82例停藥隨訪(fǎng)患者依從性良好,只有2例患者失訪(fǎng),失訪(fǎng)的時(shí)間分別為24周和60周。對(duì)于沒(méi)有發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的患者,隨訪(fǎng)時(shí)間的中位數(shù)為1.9年(四分位間距1.4-2.5)。二、病毒學(xué)復(fù)發(fā)及預(yù)測(cè)因素在停藥隨訪(fǎng)過(guò)程中,總共有58例患者發(fā)生了病毒學(xué)復(fù)發(fā)。對(duì)于治療前為HBeAg陽(yáng)性的患者,停藥后0.5年、1年和2年的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為65%、69%和73%,而對(duì)于治療前為HBeAg陰性的患者停藥后0.5年、1年和2年的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為55%、64%和77%,兩組患者之間的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.86)。COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析顯示只有治療藥物是病毒學(xué)復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。多因素分析中,使用二線(xiàn)抗病毒藥物(non-ETV)發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)可能性是使用一線(xiàn)抗病毒藥物(ETV)的2倍(HR1.96,95%CI1.07-3.59, P=0.028)。停藥2年時(shí),停藥前使用ETV與non-ETV治療的患者累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為64.60%和80.27%,兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.0135)。三、臨床復(fù)發(fā)及預(yù)測(cè)因素停藥隨訪(fǎng)中,共有28例患者發(fā)生臨床復(fù)發(fā),其中有16例(57%)患者臨床復(fù)發(fā)時(shí)ALT5ULN。對(duì)于治療前為HBeAg陽(yáng)性的患者,停藥后0.5年、1年和2年的累積臨床復(fù)發(fā)率分別為14%、26%和31%；對(duì)于治療前為HBeAg陰性的患者停藥0.5年、1年和2年的累積臨床復(fù)發(fā)率分別為14%、27%和53%。HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性?xún)山M之間的累積臨床復(fù)發(fā)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.099)。在多變量COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析中,患者的年齡是臨床復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。停藥2年時(shí),對(duì)于年齡35歲的患者,累積有48%的患者發(fā)生了臨床復(fù)發(fā),而年齡35歲患者歲的患者,只有25%的患者發(fā)生了臨床復(fù)發(fā)(P=0.007)。停藥時(shí)HBsAg水平雖不是臨床復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,但HBsAg200IU/ml發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的可能性低,停藥2年時(shí),對(duì)停藥時(shí)HBsAg200IU/ml的患者累積有22%的發(fā)生了臨床復(fù)發(fā),而對(duì)于HBsAg200IU/ml的患者,則有44%的發(fā)生了臨床復(fù)發(fā)(P=0.042)。四、生物化學(xué)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素停藥隨訪(fǎng)過(guò)程中總共有58例患者發(fā)生過(guò)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。在這58例患者之中,有31例患者發(fā)生了生物化學(xué)復(fù)發(fā),停藥2年時(shí)累積生物化學(xué)復(fù)發(fā)率為65%。對(duì)于停藥后持續(xù)性HBV DNA2000IU/ml的24例患者,在停藥隨訪(fǎng)時(shí)間的中位數(shù)為2年(四分位間距為1.3-2.5)的過(guò)程中沒(méi)有一例患者發(fā)生了生物化學(xué)復(fù)發(fā)。當(dāng)評(píng)估初次HBV DNA2000IU/ml時(shí)HBV DNA水平對(duì)生物化學(xué)復(fù)發(fā)的影響,研究發(fā)現(xiàn)HBV DNA200000IU/ml的患者相對(duì)于HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之間的患者發(fā)生生物化學(xué)復(fù)發(fā)的可能性更大(HR8.42; 95%CI3.07-23.01; P0.001)。根據(jù)患者初次HBV DNA2000IU/ml時(shí)HBV DNA水平把患者分為三組：A組為HBV DNA200000IU/ml; B組為HBV DNA在20000-200000IU/ml; C組為HBV DNA在2000-20000IU/ml之間。A組7例患者全部發(fā)生了生物化學(xué)復(fù)發(fā),B組11例患者中有5例發(fā)生了生物化學(xué)復(fù)發(fā),而C組的40例患者中有19例發(fā)生了生物化學(xué)復(fù)發(fā)(停藥2年時(shí)累積生物化學(xué)復(fù)發(fā)率分別為100%、65%和51%)。根據(jù)我們的研究方案,病毒學(xué)復(fù)發(fā)(HBV DNA2000IU/ml)而不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT2ULN)的患者繼續(xù)隨訪(fǎng)觀察,我們發(fā)現(xiàn)部分患者的HBV DNA上升為一過(guò)性上升。到本次文章撰寫(xiě)前的最后一次隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)分析顯示,HBV DNA仍大于2000IU/ml的患者只有44例。為了評(píng)估持續(xù)性HBV DNA上升對(duì)于生物化學(xué)復(fù)發(fā)形成的影響,排除7例初次HBV DNA上升200000IU/ml的患者及初次HBV DNA上升同時(shí)伴有生物化學(xué)復(fù)發(fā)的4例患者。剩下的47例患者中,21例(45%)為持續(xù)性HBV DNA上升,而一過(guò)性的HBV DNA上升有26例(55%)。2年內(nèi)有73%的持續(xù)性HBV DNA上升的患者發(fā)生了生物化學(xué)復(fù)發(fā),而一過(guò)性的HBV DNA上升的患者只有17%(P0.001)。五、血清HBsAg動(dòng)力學(xué)82例停藥患者中,在隨訪(fǎng)過(guò)程中有5例患者發(fā)生了自發(fā)的HBsAg清除,停藥2年時(shí),累積HBsAg清除率為10%。停藥時(shí)HBsAg≤100IU/ml的患者發(fā)生HBsAg清除的可能性是HBsAg100IU/ml的7倍(HR 7.08; 95%CI 1.17-42.81; P=0.033)。持續(xù)性應(yīng)答患者與臨床復(fù)發(fā)患者的HBsAg變化之間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(平均每年變化：-0.48 vs+1.02 logIU/ml; p=0.004)。去掉5例發(fā)生HBsAg清除的患者,持續(xù)性應(yīng)答與臨床復(fù)發(fā)患者之間HBsAg變化仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(-0.16vs+1.02logIU/ml; P=0.016)。六、縱向的肝臟硬度與超聲檢測(cè)根據(jù)我們停藥研究方案,發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的患者退出隨訪(fǎng)隊(duì)列。在總共82例停藥隨訪(fǎng)隊(duì)列中,總共有56例患者停藥隨訪(fǎng)的時(shí)間達(dá)到了1年,有32例患者隨訪(fǎng)時(shí)間達(dá)到了2年。停藥基線(xiàn)與停藥1年時(shí)都可用的配對(duì)的Fibroscan結(jié)果有51例(91%),而停藥基線(xiàn)與停藥2年時(shí)都可用的配對(duì)Fibroscan結(jié)果有25例(78%)�；颊�1年、2年Fibroscan檢測(cè)結(jié)果與基線(xiàn)相比較均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.7 vs 6.0 kPa；p=0.33)(5.6vs 5.8kPa;P=0.57)。停藥時(shí)間達(dá)到1年的56例患者中有49例(88%)做了肝臟超聲檢測(cè),而32例停藥達(dá)到2年的患者中有23例(72%)做了肝臟超聲檢測(cè),所有的患者基線(xiàn)的超聲檢測(cè)都沒(méi)有肝硬化的表現(xiàn),而停藥1年、2年的超聲檢測(cè)也沒(méi)有任何患者出現(xiàn)肝硬化的表現(xiàn)。結(jié)論1.本次研究表明NAs停藥后,病毒學(xué)復(fù)發(fā)是非常普遍的。COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析示：抗病毒藥物是病毒學(xué)復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,使用一線(xiàn)抗病毒藥物(ETV)治療的患者停藥后發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)低。2.治療前HBeAg的狀態(tài)對(duì)停藥后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)及臨床復(fù)發(fā)沒(méi)有影響。3.多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析發(fā)現(xiàn)只有年齡是臨床復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,HBsAg雖然不是臨床復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,但是停藥時(shí)HBsAg≤200 IU/mL的患者發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的可能性更小。4.停藥2年的Fibroscan及肝臟超聲檢測(cè)結(jié)果表明患者停藥后沒(méi)有肝臟組織學(xué)進(jìn)展。5.停藥后HBV DNA水平以及持續(xù)性HBV DNA上升是生物化學(xué)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。由于停藥后存在極高的生物化學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于停藥后HBV DNA上升超過(guò)200000IU/ml的患者應(yīng)該直接進(jìn)行抗病毒治療,無(wú)論患者的ALT水平是否超過(guò)了2倍的正常上限(ULN)；對(duì)于停藥后HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之間,同時(shí)伴有ALT2ULN的患者,為了防止進(jìn)一步的肝臟損害,應(yīng)該再次行抗病毒治療；對(duì)于HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之間,而ALT2ULN的患者,可以在1-3個(gè)月內(nèi)再次檢測(cè)HBV DNA,如果HBV DNA依然超過(guò)2000IU/ml(持續(xù)性HBV DNA上升),由于存在較高的生物化學(xué)復(fù)發(fā)率,應(yīng)該再次行抗病毒治療,如果HBV DNA2000IU/ml可以繼續(xù)隨訪(fǎng)觀察。
【關(guān)鍵詞】：慢性乙型肝炎 核昔(酸)藥物 停藥 臨床復(fù)發(fā) 病毒學(xué)復(fù)發(fā) 生物化學(xué)復(fù)發(fā)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R512.62
【目錄】：

• 摘要3-12
• ABSTRACT12-22
• 前言22-31
• 研究對(duì)象31-33
• 研究設(shè)計(jì)33-37
• 研究結(jié)果37-54
• 1. 入組人群37-38
• 2. 病毒學(xué)復(fù)發(fā)及預(yù)測(cè)因素38-42
• 3. 臨床復(fù)發(fā)及預(yù)測(cè)因素42-44
• 4. 生物化學(xué)復(fù)發(fā)的影響因素44-50
• 5. 停藥后血清HBsAg動(dòng)力學(xué)50-53
• 6. 縱向的肝臟硬度與超聲檢測(cè)53-54
• 研究討論54-58
• 全文總結(jié)58-60
• 參考文獻(xiàn)60-66
• 中英文縮寫(xiě)詞對(duì)照表66-68
• 攻讀學(xué)位期間成果68-69
• 致謝69-71

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本文編號(hào)：780777