本文關鍵詞：廣東地區(qū)慢性HCV感染者IL28B基因多態(tài)性的分布及臨床意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景丙型肝炎病毒(h e p a t i t i s C v i r u s,H C V)是感染人體后,導致肝細胞損傷,繼而引起肝臟炎癥、變性、壞死,甚至終末期肝病,如肝硬化、肝癌等。這除與感染H C V病毒基因型有關外,還與宿主免疫狀態(tài)、細胞因子基因型及表達水平等原因有關。人體在感染H C V后,大約2 0%的感染者能自發(fā)清除病毒,自發(fā)性清除依賴于宿主和病原體相關的因素,宿主免疫反應在自發(fā)清除中占重要地位,當這種免疫應答不能徹底清除H C V時,將會導致慢性感染的發(fā)生。而慢性炎癥會促使肝臟組織纖維大量增生,甚至導致相關性肝硬化、肝癌的發(fā)生。因此丙型肝炎感染的結(jié)局除了病毒因素之外,還存在種族人群的差異。由此表明宿主遺傳因素對疾病的發(fā)生、預后具有重要影響。人類基因組計劃研究顯示人類基因的同源性為9 9.9%,僅0.1%的差異就決定了人們遺傳性狀的不同、對某些疾病易感性的不同及對某些藥物治療反應效果的不同,這些差異集中表現(xiàn)在核苷酸位點的變異,被稱為單核苷酸多態(tài)性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s,S N P s)。目前國內(nèi)外已有多個研究發(fā)現(xiàn)位于染色體1 9的編碼干擾素λ-3的I L 2 8 B基因具有S N P,其中r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0三個位點的變異與H C V自發(fā)清除、干擾素治療應答相關性較大,且存在種族差異。但有關I L 2 8 B以上三個位點的變異與H C V病毒載量、肝功能之間的關系研究相對較少,特別是廣東地區(qū)I L 2 8 B基因多態(tài)性與H C V病毒載量、基因型和肝功能之間的關系的研究尚未見報道,廣東地區(qū)I L 2 8 B基因多態(tài)性r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0三個位點的分布及其與長效干擾素療效的相關報道尚少。研究目的研究廣東地區(qū)I L 2 8 B基因多態(tài)性的分布特點及其與H C V病毒載量、基因型和肝功能之間的關系,研究其與長效干擾素抗病毒療效之間的關系,探討I L 2 8 B多態(tài)性在H C V感染相關疾病中的可能作用,探討是否可將I L 2 8 B基因型作為臨床轉(zhuǎn)歸、療效預測的判斷指標。研究對象及研究方法1.選擇我院診斷符合中華醫(yī)學會傳染病和寄生蟲病學分會與肝病學分會于2 0 0 8年聯(lián)合制定的《丙型肝炎防治指南》標準的慢性丙型肝炎(c h r o n i c h e p a t i t i s C,C H C)患者9 4例,其中7 4例給予抗H C V治療(長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療)。標本收集方法:對于7 4例抗病毒治療患者,收集患者治療前,治療4周、1 2周、2 4周、4 8周和停藥后2 4周的外周靜脈抗凝血,分離血漿和外周血單個核細胞(p e r i p h e r a l b l o o d m o n o n u c l e a r c e l l s,P B M C);對于2 0例未行抗病毒治療患者,只收集患者一次外周靜脈抗凝血,分離血漿和P B M C。2.提取患者P B M C中基因組D N A,設計特異性引物分別擴增包含I L 2 8 B基因r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 1 2 9 7 9 8 6 0及r s 8 0 9 9 9 1 7的區(qū)域,測序分析各S N P位點基因型。3.采用中山大學達安基因股份有限公司試劑盒熒光定量聚合酶鏈反應法測定血漿H C V載量。4.采用丙型肝炎病毒分型特異性引物及熒光探針,應用一步法聚合酶鏈式反應結(jié)合T a q m a n技術(shù),對丙型肝炎病毒進行1型和非1型的熒光P C R分型檢測(上海之江生物科技股份有限公司)。5.肝功能檢測:采用全自動生化分析儀檢測(儀器廠家:日本O L Y M P U S A U 2 7 0 0)。6.所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0進行統(tǒng)計分析學處理,計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料根據(jù)數(shù)據(jù)情況采用卡方檢驗或精確概率計算法檢驗;P0.0 5為差異有統(tǒng)計學意義。研究內(nèi)容及研究結(jié)果1.9 4例慢性H C V感染者均完成宿主I L 2 8 B基因測序,r s 1 2 9 8 0 2 7 5位點基因型為A A、A G、G G各7 5(7 9.8%)、1 9(2 0.2%)、0(0%)例;r s 1 2 9 7 9 8 6 0位點基因型為C C、C T、T T各7 8(8 3.0%)、1 6(1 7.0%)、0(0%)例;r s 8 0 9 9 9 1 7位點基因型為T T、T G、G G各8 2(8 7.2%)、1 2(1 2.8%)、0(0%)例。2.9 4例患者中共有8 9例進行了H C V基因分型檢測,其中H C V-1型占7 4.2%,H C V-非1型占2 5.8%,兩者之間有顯著統(tǒng)計學差異(P0.0 0 5)。3.94例患者入組時均進行了肝功能及HCV-RNA載量的檢測,IL28B rs12980275、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 8 0 9 9 9 1 7三個位點的變異與血清總膽紅素(T B)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(A S T)、白蛋白(A L B)、膽堿酯酶(C H E)、血漿凝血酶原時間(P T)及H C V-R N A水平均無關系(P0.0 5);r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 8 0 2 7 5位點的變異與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(A L T)的水平無關(P0.0 5),而r s 1 2 9 7 9 8 6 0位點基因型為C C者,其A L T水平較C T者高,結(jié)果有統(tǒng)計學意義(P=0.0 0 8)。4.7 4名慢性H C V感染者長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后R V R率為6 6.2%,S V R率為7 7.0%。H C V-1型感染者與H C V-非1型感染者長效干擾素療效無明顯差異(P0.0 5)。對H C V-1型患者,僅r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型與S V R有關,結(jié)果有統(tǒng)計學差異(S V R組v s.N o n S V R組,8 8.4%v s.5 8.3%,P0.0 5);對H C V-非1型患者,r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 1 2 9 8 0 2 7 5三個位點與R V R、S V R均無關,結(jié)果無統(tǒng)計學差異(P0.0 5)。研究結(jié)論1.廣東地區(qū)慢性HCV感染者IL28B基因rs12980275、rs12979860、rs8099917位點分別以A A(占7 9.8%)、C C(占8 3.0%)、T T(占8 7.2%)為主;2.r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 8 0 9 9 9 1 7三個位點的變異與廣東地區(qū)慢性H C V感染者的外周血H C V-R N A水平均無關;r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型者具有較高的A L T水平;3.廣東地區(qū)慢性HCV感染者使用長效干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療后能獲得較好的臨床療效;4.對于慢性H C V-1型感染者,r s 1 2 9 7 9 8 6 0位點的變異可以作為治療前S V R的一個重要預測因子,本研究表明r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型是S V R的優(yōu)勢基因。
【關鍵詞】：丙型肝炎病毒 慢性 白細胞介素28B 多態(tài)性 單核苷酸 聚乙二醇干擾素-α
【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.63
【目錄】：

• 中文摘要3-6
• 英文摘要6-12
• 1 緒論12-16
• 1.1 丙型肝炎與丙型肝炎病毒12
• 1.2 丙型肝炎的國內(nèi)外流行概況12
• 1.3 丙型肝炎的自然史12-13
• 1.4 宿主IL-28 基因多態(tài)性13-16
• 2 廣東地區(qū)慢性HCV感 染者IL-28 基因多態(tài)性的分布及其與HCV病毒載量、肝功能指標的關系16-30
• 2.1 材料與方法16-25
• 2.2 結(jié)果25-27
• 2.3 討論27-28
• 2.4 結(jié)論28-30
• 3 廣東地區(qū)慢性HCV感染者IL-28 基因多態(tài)性與長效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒療效的關系30-37
• 3.1 材料與方法30-33
• 3.2 結(jié)果33-34
• 3.3 討論34-36
• 3.4 結(jié)論36-37
• 4 全文結(jié)論37-38
• 參考文獻38-41
• 縮略語表41-43
• 在學期間發(fā)表論文清單43-44
• 致謝44

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本文編號：346725