【摘要】：戊型肝炎病毒性(Hepatitis E virus,HEV)感染是世界上許多國(guó)家引起急慢性肝炎的常見(jiàn)原因。每年新出現(xiàn)的戊肝(Hepatitis E,HE)感染人群高達(dá)兩千萬(wàn),其中大部分的HE感染者不經(jīng)任何治療能夠自愈。HE患者的臨床癥狀各不相同,有些患者可無(wú)任何不適,有些患者可能會(huì)有急性肝衰竭的表現(xiàn),更有少數(shù)患者會(huì)發(fā)展成為慢性HE。有研究報(bào)道,在免疫系統(tǒng)受到抑制的HE患者中,如接受過(guò)器官移植或者感染過(guò)HIV的患者,HEV可以引起HE慢性化。HEV包含包括8種基因型:基因1型和2型只感染人類;基因3型和4型常感染家豬或野豬等動(dòng)物,易導(dǎo)致人畜共患病;基因5型和6型僅見(jiàn)于野豬中;基因7型和8型已在駱駝中檢出。HEV是一種單股正鏈RNA病毒,其基因長(zhǎng)度為7.2kb。HEV包括三種開(kāi)放閱讀框(Open Reading Frames,ORFs),ORF1編碼一種含有RNA聚合酶的非結(jié)構(gòu)蛋白。ORF2編碼一種長(zhǎng)度為660氨基酸的結(jié)構(gòu)蛋白,這種結(jié)構(gòu)蛋白是HEV衣殼的主要組成成分。ORF3編碼一種長(zhǎng)度為113 114氨基酸的磷酸化蛋白,這種磷酸化蛋白能夠與多種蛋白相互作用引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。ORF3蛋白的氨基端包含D1和D2疏水結(jié)構(gòu)域,其羧基端含有P1和P2這兩種富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域。固有免疫(Innate immune)是機(jī)體抵御病毒侵襲的第一道防線,其對(duì)病原體的識(shí)別主要依賴模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors,PRRs)。PRRs中能夠識(shí)別RNA病毒的主要是Toll樣受體(Toll like receptor,TLRs)和維甲酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ(Retinoic acid induced geneⅠ,RIG-Ⅰ)樣受體(RIG-I like receptors,RLRs)。病毒感染時(shí),宿主細(xì)胞可通過(guò)內(nèi)體膜上的TLRs感知被內(nèi)化的病毒,而RLRs則主要感知進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)的病毒。TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分為人髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor 88,MyD88)依賴通路和非MyD88依賴通路。MyD88可以影響TLR1,TLR2,TLR5,TLR6,TLR7,TLR8和TLR9的信號(hào)傳導(dǎo),而TLR3通路的信號(hào)傳導(dǎo)則被β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(Toll-interleukin 1 receptor homology-domain-containing adapter-inducing interferon-β,TRIF)調(diào)節(jié)。RLR家族包括RIG-Ⅰ,黑色素瘤分化相關(guān)基因5(Melanoma Differentiation-Associated protein 5,MDA5)和生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室蛋白2(laboratory of genetics and physiology-2,LGP-2)。激活TLR或者RLR通路都能夠調(diào)控NF-κB和干擾素(IFN)信號(hào)通路。這兩種信號(hào)通路的激活能夠誘導(dǎo)許多細(xì)胞因子和炎癥因子的表達(dá),從而啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)達(dá)到抑制病毒感染的效果。NF-κB信號(hào)通路的活化是許多病毒感染機(jī)體的一種標(biāo)志。NF-κB信號(hào)通路活化后,可激活多種細(xì)胞因子和趨化因子(如TNF-α,IL-6),這些激活的細(xì)胞因子和趨化因子可以引起NF-κB通路進(jìn)一步激活,反過(guò)來(lái)促進(jìn)這些細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生、釋放增多,使得最初的炎癥信號(hào)進(jìn)一步放大。許多病毒感染宿主期間,NF-κB信號(hào)通路的活化被認(rèn)為是宿主對(duì)病原體的一種保護(hù)應(yīng)答。病毒感染機(jī)體引起固有免疫激活后,宿主體內(nèi)的許多調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子以及產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和凋亡抑制因子的酶等多種重要成分受到影響,而研究表明NF-κB信號(hào)通路的激活和編碼這些分子的基因轉(zhuǎn)錄均密切相關(guān)。同時(shí)有研究報(bào)道病毒在感染機(jī)體后,為了贏得復(fù)制和增加子代病毒產(chǎn)量的時(shí)間,通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路調(diào)控多種相關(guān)因子抑制凋亡和延長(zhǎng)宿主細(xì)胞生存,是病毒為了自身生存進(jìn)化出來(lái)的一種自我保護(hù)機(jī)制。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),1型HEV ORF3對(duì)TNFα及TLR3介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路均發(fā)揮抑制作用,而尚無(wú)3型HEV ORF3對(duì)NF-κB信號(hào)通路調(diào)控研究的報(bào)道。本研究首次發(fā)現(xiàn)3型HEV ORF3蛋白能夠增加Poly(I:C)誘導(dǎo)的P65活性激活NF-κB信號(hào)通路。并且HEV ORF3的P2結(jié)構(gòu)域?qū)65的激活起關(guān)鍵作用。HEV ORF3蛋白是通過(guò)TLR3-TRIF通路激活P65通路。HEV ORF3通過(guò)調(diào)節(jié)TLR3轉(zhuǎn)錄水平和延長(zhǎng)TLR3半衰期增加TLR3的表達(dá)。同樣的HEV ORF3通過(guò)調(diào)節(jié)TRIF轉(zhuǎn)錄水平及延長(zhǎng)TRIF半衰期增加TRIF的表達(dá)。本研究闡明3型HEV ORF3對(duì)NF-κB信號(hào)通路調(diào)控的作用和機(jī)制,拓展了我們對(duì)HE致病機(jī)制的認(rèn)識(shí),為臨床防治HE提供新思路和新的作用靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R512.6
【圖文】：

圖 1 HEV 感染人體發(fā)病進(jìn)程[12]在 HEV 流行區(qū)域， ET-NANBH 的暴發(fā)流行主要由 HEV 引起，因此對(duì)于該區(qū)域中出現(xiàn)黃疸癥狀的肝炎病人，應(yīng)將 HEV 相關(guān)檢查作為常規(guī)檢查。在急性 HEV 病例出現(xiàn)較少的國(guó)家，如歐洲和美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，如果出現(xiàn)黃疸癥狀、ALT 水平升高或者近期去過(guò) HEV 流行區(qū)域也應(yīng)考慮 HEV 感染的可能，并及時(shí)行 HEV 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)明確是否是 HEV 感染；而如果出現(xiàn)上述癥狀而無(wú)旅行史的病人，需要首先排除常見(jiàn)的肝炎和膽汁郁積的病因引起，如果排除了以上疾病此時(shí)應(yīng)考慮 HEV 感染的可能并及時(shí)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。1.3 戊型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)構(gòu)成1.3.1 戊型肝炎病毒粒子HEV 是一種無(wú)包膜的單股正鏈 RNA 病毒。Bradley 等[14]通過(guò)免疫電鏡首次觀察到 HEV 為球形病毒顆粒，大小約 27-34nm，其表面有許多類似于杯狀病毒的突起和缺刻結(jié)構(gòu)；病毒顆粒有有實(shí)心和空心兩種，前者占天然 HEV 病毒顆粒的 2/3，后者推

圖 2 HEV 天然病毒顆粒的免疫電鏡觀察結(jié)果[14]毒的基因組成等[16]首次報(bào)道了HEV是一個(gè)全長(zhǎng)約7.2Kb的單股正7G 帽子結(jié)構(gòu)， 3’端為長(zhǎng)度為 65-74 nt 的多聚腺苷酸（常見(jiàn)的基因組外，還包括另外兩個(gè)大小分別為 2.0 Kn，這兩個(gè)亞基因組 mRNA 都是由基因組外的互補(bǔ)鏈產(chǎn)基因組的 3’端。HEV 基因組包含三個(gè)開(kāi)放閱讀框（，分別是 ORF1，ORF2，ORF3，其中 ORF1 大小約為 RNA 聚合酶的非結(jié)構(gòu)蛋白；ORF2 大小約為 5147-712，該結(jié)構(gòu)蛋白是病毒衣殼的主要組成成分，是 HEV 的同病毒株間存在一定差異，一般在 342-369 nt，編碼 1年來(lái)對(duì) ORF3 的研究日益增多，盡管其具體的生物學(xué)功

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本文編號(hào)：2724844