【摘要】：背景:根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告,全球有大約20億人感染過乙肝病毒,其中3.5億為慢性HBV攜帶者。乙肝病毒感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生的主要原因,在抗病毒治療得到廣泛應(yīng)用之前,每年全球有大約100萬人死于與之相關(guān)的肝臟疾病。未經(jīng)抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者,進展為肝硬化的5年累積發(fā)病率為8-20%,肝硬化的患者進展為肝癌的年發(fā)病率為1-5%,而且多數(shù)原發(fā)性肝癌都是在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的,提示肝硬化患者預(yù)后較差。近20年來,隨著乙肝抗病毒藥物問世,特別是口服的核苷(酸)類似物(NAs)的廣泛使用,乙肝患者的預(yù)后得到了很大改觀�？共《局委熗ㄟ^最大限度地抑制乙肝病毒復(fù)制,阻止其進展為肝衰竭、肝硬化和肝癌及并發(fā)癥的出現(xiàn),從而延長患者生存時間和改善生存質(zhì)量。世界各國指南和諸多臨床研究均指出,抗病毒治療能最大程度的抑制乙肝病毒的復(fù)制,長期抗病毒治療能改善患者肝纖維化評分,并能夠顯著減少乙肝發(fā)展成為肝硬化和肝癌的風險。然而近來有研究表明,抗病毒治療并不能完全杜絕慢乙肝患者進展為肝癌,而且長期隨訪發(fā)現(xiàn),肝硬化患者即使達到了病毒學(xué)應(yīng)答,其肝癌的累積發(fā)病率仍逐年升高。既往文獻報道指出,多種因素與肝癌發(fā)生相關(guān),如慢乙肝患者的基線年齡、性別、臨床特征(是否存在肝硬化、ALT、白蛋白和膽紅素水平等)、病毒學(xué)情況(如HBeAg狀態(tài)、HBVDNA定量)等因素可能是患者肝癌發(fā)病風險的預(yù)測因子。各國指南均推薦乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療。然而,對于這部分患者經(jīng)長期抗病毒治療后,尤其是抗病毒治療12月以上并達到HBVDNA低于檢測下限之后,其肝癌發(fā)病率和肝癌發(fā)生的預(yù)測因素如何,國內(nèi)外這方面的研究數(shù)據(jù)較少,且有互相矛盾之處。此外,由于經(jīng)濟因素、患者及臨床醫(yī)生的應(yīng)用藥物的習慣、醫(yī)保規(guī)定等因素影響,幾種低效、低耐藥基因屏障的NAs,如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定等仍在國內(nèi)部分地區(qū)被長期廣泛應(yīng)用。恩替卡韋和替諾福韋作為強效、高耐藥基因屏障藥物,其長期抗病毒治療發(fā)生耐藥的風險相較于低耐藥基因屏障藥物(拉米夫定、阿德福韋、替比夫定)要低得多;拉米夫定等低耐藥基因屏障NAs容易出現(xiàn)耐藥,從而導(dǎo)致病毒學(xué)和生化學(xué)突破,引發(fā)抗病毒治療的失敗及疾病進展,肝硬化和肝癌發(fā)病率增加。但是,這幾種抗病毒藥物應(yīng)用12月以上,并明確取得了病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答之后,在繼續(xù)長期應(yīng)用過程中,患者肝癌發(fā)病率是否有所不同值得研究;對于那些應(yīng)用低耐藥基因屏障的NAs且已取得病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者是否需要更換抗病毒治療方案,值得進一步探討。因此,本研究采用回顧性隊列研究的方法,對納入的連續(xù)入組的肝硬化患者分別用生存分析和傾向性評分匹配的統(tǒng)計學(xué)方法,分析可能引起肝癌的危險因素,并匹配不同抗病毒治療方案患者的年齡、性別、病毒學(xué)指標等基線因素,分析不同方案均取得較理想效果后的遠期肝癌發(fā)生率,力圖有益于臨床工作。第一部分 接受抗病毒治療的乙肝肝硬化患者進展為肝癌的發(fā)病率和危險因素分析目的:評估長期接受幾種NAs抗病毒治療的乙肝肝硬化患者進展為肝癌的累積發(fā)病率,探討肝癌發(fā)生的獨立危險因素。對象和方法:通過隨訪觀察連續(xù)入組的肝硬化患者,將服用NAs療程超過1年的患者納入研究,利用Kaplan-Meier法分析肝硬化患者服用NAs后的肝癌發(fā)病情況,通過Cox比例風險回歸模型,評估患者發(fā)展成為肝癌的獨立危險因素。結(jié)果:本研究共納入207例肝硬化患者,其中95例患者為代償期肝硬化,1 12例為失代償期肝硬化�；颊叻肗As治療12個月后,在第24、36、48、60和72個月時的肝癌累積發(fā)病率分別為6.9%,11.2%,16.6%,23.4%和42.6%。通過多因素Cox回歸分析,肝癌發(fā)生的獨立危險因素分別為年齡(48歲,HR:2.42,p=0.038),男性(HR:2.85,p=0.028),基線時AST水平偏高(≥55U/L,HR:2.92,p=0.008)和基線時較低的血小板計數(shù)(80×109/L,HR:2.86,p=0.017)。此外,亞組分析顯示,NAs耐藥是代償期肝硬化患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素,然而,在失代償期肝硬化患者,該因素的作用并不顯著。結(jié)論:抗病毒治療不能完全杜絕乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌的風險;接受抗病毒治療的肝硬化患者仍需定期監(jiān)測,特別是當患者存在年齡大,男性,偏高的AST水平以及偏低的血小板計數(shù)等基線特征時,更需要密切監(jiān)測肝癌腫瘤指標和肝臟影像學(xué)變化,以期早期發(fā)現(xiàn)肝臟不良結(jié)局,及時干預(yù),改善患者長期預(yù)后。第二部分 乙肝肝硬化患者抗病毒治療后肝癌發(fā)生的危險因素:傾向性評分匹配研究目的:比較長期接受高耐藥基因屏障藥物或低耐藥基因屏障的抗病毒藥物對乙肝肝硬化患者肝癌發(fā)病率的影響有何不同。對象和方法:乙肝肝硬化患者接受抗病毒治療至少1 2個月,納入的病例、隨訪的終點、肝癌發(fā)病率的計算和比較方法同第一部分。按照傾向性評分匹配(Propensity Score Matching Study,PSM)的方法,以提高高耐藥基因屏障組和低耐藥基因屏障藥物組的基線數(shù)據(jù)的可比較性,匹配后的數(shù)據(jù)運用Log-rank檢驗,用以比較服用不同的NAs抗病毒治療的肝硬化患者在肝癌發(fā)病率的差異,Cox比例風險模型用以評估肝癌發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)果:在納入的207例肝硬化患者中,服用高耐藥基因屏障藥物組患者均服用恩替卡韋,共83例,其余124例患者服用低耐藥屏障藥物(拉米夫定、阿德福韋、替比夫定)或采用聯(lián)合治療的方式。通過Log-rank檢驗,我們并未發(fā)現(xiàn)兩組患者肝癌的發(fā)病率有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.525)。然而,通過PSM方法(1:1,按照最近原則)得到56對患者,接受恩替卡韋組和接收低耐藥基因屏障藥物組的患者在肝癌發(fā)病率方面有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.014)。多因素Cox回歸分析表明,年齡較大(48歲,HR:1.066,p=0.041),接受低耐藥基因屏障藥物(HR:6.944,p=0.016),出現(xiàn)耐藥(HR:3.648,p=0.041)和基線血小板水平較低(80×109/L,HR:6.718,p=0.009)是肝癌發(fā)病的獨立的危險因素。結(jié)論:對于乙肝肝硬化患者來說,服用恩替卡韋比服用低耐藥基因屏障的抗病毒藥物在減少肝癌發(fā)病率方面更具優(yōu)勢;年齡較大,接受低耐藥基因屏障藥物,出現(xiàn)耐藥和基線血小板水平較低,是肝癌發(fā)病的獨立的危險因素。
【圖文】：

邐ｔ８邐８邐１逡逑Ｎｏ．ａｌｆｉｓｋ邋２0Ｔ邋２０７邋１３３邋８５邐５４邐３０邐１２邐５邐０邐ｃｏｎ＾ｅｎｓａｔｅｆｌｏｒｔｈｏｓｊｓ邐１１２邐１１２邐Ｗ邐３７邐２４邐１４邐６邐４逡逑圖１肝硬化患者肝癌的累積發(fā)病率（ａ）所有肝硬化患者發(fā)生肝癌的Ｋａｐｌａｉ＾Ｍｅｉｅｒ曲逡逑線。（ｂ）肝硬化代償期和失代償期患者發(fā)生肝癌的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線逡逑發(fā)生肝癌和未發(fā)生肝癌的兩組肝硬化患者的基線特征如表２所展示。肝癌組逡逑患者年齡相對較大０＝０．０１９，邋ｎｅｓｔ），邋ＡＳＴ偏高（嚴０．００２），男性患者居多（尸０．０３５），逡逑服用恩替卡韋的比例偏低，２３．３％ｖ＊ｓ４２．９％），，更容易出現(xiàn)核苷類似物耐藥（３６．７％逡逑ｗ邋１３．６％），抗病毒治療１２個月時達到病毒學(xué)應(yīng)答的患者相對較少。而兩組患者逡逑基線的總膽紅素、血小板、１ＮＲ、ＡＦＰ和ＨＢＶＤＮＡ定量等指標則沒有明顯的統(tǒng)逡逑計學(xué)差異。逡逑表２．進展為肝癌和未發(fā)生肝癌的兩組肝硬化患者的基線特征和危險因素逡逑肝癌患者邐無肝癌患者邐單因素邐多因素回歸分析＆逡逑危險因素邐邐逡逑（ｎ＝３０）邐（ｎ＝１７７）邐Ｐ邋ｖａｌｕｅ邋１邐ＨＲ（９５％ＣＩ）邐Ｐ邋ｖａｌｕｅ逡逑年齡（歲）ｔ邐５３．１±９．５邐４７．８±１１．９邐０．０１９邐２．４２邐（１．０５－５．５８）邐０．０３８逡逑性別（男，ｎ％）邐２４（８０．０％）邐１１９（６７．２％）邐０．０３５邐２．８５邐（１．１２－７．２５）邐０．０２８逡逑ＨＢｅＡｇ（＋），ｎ％邐１９（６３．３％）邐１０４（５８．８％）邐０．４５７逡逑ＨＢＶ邋ＤＮＡ邋（ｌｏｇ
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R512.62;R575.2

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