【摘要】：獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome)，簡稱艾滋病(AIDS)，其在全球范圍內(nèi)的廣泛傳播已對人類健康和生命造成了嚴重的威脅。CCR5是HIV-1進入細胞的關鍵輔助受體，以CCR5為靶標的HIV-1小分子拮抗劑研究是抗艾滋病領域研究的熱點之一。 本文的工作主要圍繞CCR5這一靶標做了三方面工作，即藥物設計、化學合成、生物學活性測定。 藥物設計方面，應用Discovery Studio2.5程序中的Hypogen模塊建立了一個可靠的藥效團模型Hypothesis1，然后以該藥效團模型來對自建的小分子化合物庫進行篩選，結合本實驗室的先前所取得的工作成果，設計了以1-哌啶丙胺為分子骨架的兩個系列共14個分子,并應用藥效團模型Hypothesis1對這14個分子進行了活性預測。 化學合成方面，以新方法合成了中間體4-(3-芐基-1H-吡唑-5-基)哌啶，系列1中目標化合物的合成經(jīng)歷了11步反應，系列2中目標化合物的合成經(jīng)歷了7步反應，所經(jīng)歷的反應類型有親核取代反應、酰化反應、Grignard反應、Claisen縮合反應等，最終兩個系列共合成14個化合物，所合成的中間體及目標化合物經(jīng)過1H NMR、13C NMR及ESI-MS確認。 生物學活性測定方面，，應用MAGI方法，測定了目標化合物的生物學活性，證實了Hypothesis1模型的可靠性，發(fā)現(xiàn)化合物吡唑哌啶甲酰胺19g的活性相較于系列2中化合物有顯著提高，IC50為750nmol·L-1，治療指數(shù)達到了203，將其作為先導化合物進一步結構優(yōu)化有望獲得活性更好毒性更低的以CCR5為靶標的藥物分子。
[Abstract]:The wide spread of acquired immunodeficiency syndrome (Acquired Immune Deficiency Syndrome),) (AIDS), in the world has caused a serious threat to human health and life. CCR5 is the key auxiliary receptor for HIV-1 to enter cells. The study of HIV-1 small molecule antagonists targeting CCR5 is one of the hotspots in the field of anti-AIDS. In this paper, three aspects of work have been done around the target of CCR5, namely, drug design, chemical synthesis and biological activity determination. In the aspect of drug design, a reliable pharmacophore model Hypothesis1, was established by using the Hypogen module of Discovery Studio2.5 program, and then the self-built small molecular compound library was screened by using the pharmacophore model. Combined with the previous work results in our laboratory, two series of 14 molecules with 1-piperidine propylamine as molecular skeleton were designed, and the activity of the 14 molecules was predicted by using the pharmacophore model Hypothesis1. In the aspect of chemical synthesis, the intermediate 4-(3-benzyl-1H-pyrazole-5-yl) piperidine was synthesized by a new method. The synthesis of the target compound in series 1 went through 11 steps, and the synthesis of the target compound in series 2 underwent 7 steps. The reaction types were nucleophilic substitution reaction, acylation reaction, Grignard reaction, Claisen condensation reaction and so on. Finally, 14 compounds were synthesized in the two series. The synthesized intermediates and target compounds were confirmed by 1H NMR,13C NMR and ESI-MS. In the aspect of biological activity determination, the biological activity of the target compound was determined by MAGI method, and the reliability of the Hypothesis1 model was confirmed. It was found that the activity of the compound pyrazole piperidine formamide 19g was significantly higher than that of the compound in series 2, the IC50 was 750nmol 路L-1, and the treatment index reached 203. It is expected that the drug molecule with lower activity and lower toxicity can be obtained by further structural optimization of the target compound.
【學位授予單位】：北京工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R512.91;TQ463

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