【摘要】：2009年席卷全球的新型甲型H1N1流感(甲流)給全球帶來巨大社會和經濟負擔。由于病毒未發(fā)生關鍵性變異、人群的隱性感染及大規(guī)模疫苗接種等使得甲流在人群中的流行逐漸減弱。2013年來,其在我國人群中的陽性分離率又開始上升,我們應當警惕甲流因變異或重組產生致病性更強的毒株。迄今為止,人類仍無法有效預測與控制甲流的持續(xù)性變異,因此對甲流開展分子流行病學監(jiān)測及抗原變異研究可為防控甲流、降低疾病負擔和調整疫苗策略提供參考依據。 甲流可引起全球范圍的大流行或季節(jié)性流行,每次流行后對人群會造成不同程度的死亡負擔,準確評估流感流行所帶來的死亡負擔,對全面了解甲流的健康危害程度、制定合理的預防控制措施具有重要的意義。然而,甲流增加的死亡不僅僅由“流感和肺炎”引起,還與其引起的呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病或誘發(fā)的其他基礎疾病的惡化有關,導致很難直觀獲得甲流所帶來的實際死亡負擔。國際上常用數學模型估計流感流行造成的超額死亡率,以此間接評估流感相關死亡的真實情況。目前,我國有關超額死亡率的研究甚少,華南地區(qū)更是缺如。 世界衛(wèi)生組織(WHO)指出每年在流感流行高峰前期接種疫苗是預防流感最有效的方法,自2010-2011年起,WHO將甲流毒株(A/California/7/2009(H1N1) pdm09類似株)作為組份之一加入三價滅活流感疫苗(TIV),以期保護人群預防甲流的危害。然而,TIV能否在人群中發(fā)揮保護作用還與人群中的疫苗覆蓋率密切相關。一種疫苗覆蓋率至少達到60%才可形成有效的免疫屏障,為此,評估人群中TIV的覆蓋水平也成為甲流預防免疫策略的重要環(huán)節(jié)之一。當前評估疫苗覆蓋水平的方法通常是采用問卷調查或電話訪問,這些方法容易出現(xiàn)信息偏倚,尤其當研究對象為兒童時,信息通常由家長提供,此時更難避免報告偏倚及回憶偏倚。兒童由于免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育,罹患甲流的風險較高,我國每年超過40%的學齡前兒童及30%的學齡兒童罹患流感。為此,評估該人群TIV覆蓋水平顯得尤為重要。 疫苗的保護作用可通過評估免疫原性、效力及效果三個方面來體現(xiàn)。國內對于疫苗的研究往往限于研制與開發(fā)過程,其是在嚴格試驗條件下,以抗體水平作為研究終點的“理想”且快速的評價方法。然而,在疫苗實際接種過程中,還受到很多因素的影響,如疫苗存儲運輸條件、接種方法、疫苗覆蓋程度、接種對象特征及疫苗與流行毒株是否匹配等眾多因素的影響。因此,疫苗上市前保護作用評估無法真實反映疫苗在實際應用中的保護效果,只有以人群疾病為研究終點的流行病學保護效果評價才可得出疫苗的真實保護效果,即疫苗在實際使用過程中減少接種人群發(fā)病的實際保護能力。 廣州市作為中國的“南大門”,擁有超過794萬的常住人口和467萬的流動人口,是我國人口最多的省(廣東省)中人口最多的城市,是全國交通及貿易重要樞紐；廣州市屬亞熱帶季風氣候,全年平均氣溫21-23℃,平均相對濕度75%,這些社會與環(huán)境因素導致流感病毒甚為活躍。為此,本研究選取廣州市作為研究現(xiàn)場,開展甲流分子流行特征、超額死亡及免疫預防策略等系列研究。具體研究結果如下： 第一章新型甲型H1N1流感流行特征及血凝素基因變異特征研究 通過分析廣州市2009-2013年新型甲型H1N1流感(甲流)的分子流行病學特征及血凝素(HA)基因分子進化與蛋白變異特征,為甲流流行的預測及防控工作提供科學依據。方法 收集廣州市2009-2013年甲流流行病學及病原學監(jiān)測資料,采用描述流行病學方法描述甲流的流行病學特征。選取2009-2013年廣州市分離的18株甲流毒株,提取病毒核酸RNA,通過Realtime RT-PCR擴增血凝素(HA)片斷并進行測序,用MEGA6等相關生物信息軟件構建系統(tǒng)發(fā)育樹,并進行序列比對、同源性分析和氨基酸變異分析。 結果 1.自2009年5月廣州市出現(xiàn)首位甲流病例后發(fā)病數逐月增加,11月達最高峰,隨后發(fā)病數逐漸減少,2011年5月開始無甲流病例報告,直至2013年1月,甲流重新出現(xiàn)并成為優(yōu)勢毒株；市區(qū)甲流感染構成比高于城鄉(xiāng)結合部和郊區(qū),男性感染構成比高于女性,兒童和青少年感染構成比高于老年人。 2.廣州市2009年以甲流和H3N2病毒為主要流行毒株,后者引發(fā)大流行；2010年以B型和H3N2為主；2011年甲流引發(fā)新的流行高峰,隨后以B型為主；2012年以B型和H3N2為主,甲流未被檢出；2013年全年以甲流為優(yōu)勢流行毒株。五個監(jiān)測季節(jié)的流感流行期分別為4-12月、1-5月、1-6月、2-8月和2-6月,大部分監(jiān)測季節(jié)都出現(xiàn)兩個或以上的流行高峰。 3.2009-2013年廣州地區(qū)流行的甲流病毒在HA基因進化上和全球各地同時期毒株均位于同一分支,2009年和2010年甲流毒株與A/California/07/2009疫苗株高度同源；2011年分支毒株在進入2013年后近乎消失,但仍有一株保留下來；氨基酸變異分析顯示,從2009-2013年共24個氨基酸位點發(fā)生變異,但發(fā)生明顯變化趨勢的位點只有160、214、391；有4個變異位點發(fā)生在抗原決定簇,潛在糖基化位點比較穩(wěn)定,3年間沒有發(fā)生變化。 結論 廣州市2009-2013年期間甲流發(fā)病率在市區(qū)、兒童和青年人群中較高,甲流與H3N2、B型流感呈現(xiàn)相互交替的流行特征；2009-2013年廣州市甲流病毒與全球同步流行；2009年和2010年與A/California/07/2009疫苗株具有很近的親緣關系；甲流病毒高度同源,但某些氨基酸位點已發(fā)生突變。 第二章新型甲型H1N1流感超額死亡的負二項回歸模型研究 通過評估新型甲型H1N1流感(甲流)及其他亞型流感的超額死亡率,為評估流感流行的嚴重程度和制定流感防控策略提供依據。 方法 使用負二項回歸模型評估廣州市2010-2012年的每周死亡數據和病毒學監(jiān)測數據,估計廣州市2010-2012年每年由甲流及其他亞型流感流行導致的5種死因(流感和肺炎AC、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病CRD、全死因PI、缺血性心臟病IHD和慢性阻塞性肺疾病COPD)所引起的超額死亡率。 結果 1.2010-2012年3個流感流行季節(jié)全人群5種死因(AC、CRD、PI、COPD和IHD)的年均超額死亡率分別為14.72/10萬、11.40/10萬、2.26/10萬、2.81/10萬和2.21/10萬�！�165歲人群5種死因年均超額死亡率均是全人群的12-15倍,且同樣是AC最高、CRD次之。 2.2010-2012年,甲流引發(fā)的全人群5種死因的年均超額死亡率由高到低為AC、CRD、IHD、COPD和PI(分別為3.99/10萬、3.06/10萬、0.72/10萬、0.50/10萬、和0.40/10萬)。甲流引發(fā)的年均超額死亡率均集中于≥65歲人群。相比其他兩個型別流感,甲流引發(fā)的各死因中除IHD外,其他死因的超額死亡率均最低。 結論 本研究通過擬合負二項回歸模型評估廣州市甲流及其他亞型流感5種死因的超額死亡率,闡明廣州市甲流流行的危害程度。研究表明2010-2012年甲流均導致人群中出現(xiàn)超額死亡率；≥65歲人群的超額死亡率顯著高于全人群；除IHD外甲流導致的超額死亡率均低于H3N2和B型流感；B型流感最高。本研究表明,應重視亞熱帶地區(qū)人群流感疫苗的接種工作,特別是≥65歲人群,以減少流感對人群的健康危害。 第三章兒童流感疫苗(含甲流組分)覆蓋水平及影響因素研究 基于兒童免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng),調查分析廣州市6-107月齡兒童接種流感疫苗(即三價滅活流感疫苗,簡稱TIV,其中含有新型甲型H1N1流感疫苗組分)的覆蓋水平及影響因素,為甲流的免疫干預策略提供依據。 方法 采用分層隨機抽樣方法,以年齡段作為分層標準,從廣州市兒童免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)隨機抽6-107月齡兒童,并從該系統(tǒng)收集基本信息及疫苗接種信息。 結果 1.共調查13399名6-107月齡兒童,TIV接種率(接種一劑及以上的概率)為37.7%,全程接種率為2.3%。 2.年齡、性別、地區(qū)、戶籍是TIV接種率的影響因素,36-59月齡和≥60月齡的女孩更有可能接種1劑或2劑以上TIV,市區(qū)及本地兒童接種1劑或2劑以上TIV的概率較郊區(qū)及流動兒童大。 3.TIV首劑接種月齡中位數為14.0月,各個年份兩劑疫苗接種時間間隔不符率從1.2%到14.3%。 結論 廣州市兒童TIV接種水平尚未達到免疫屏障的要求,尤其是全程接種率極低；接種程序上存在首劑接種時間偏晚、接種時間間隔不符等質量問題。應采取有效措施提高TIV的接種率特別是全程接種率,并規(guī)范流感疫苗接種程序,從而更好地保護兒童免于感染甲流。 第四章疫苗對兒童新型甲型H1N1流感流行病學保護效果的病例對照研究 通過評價流感疫苗(即三價滅活流感疫苗,簡稱TIV,其中含有甲型H1N1流感疫苗組分)在流感流行期對6-107月齡兒童新型甲型H1N1流感(甲流)的上市后保護效果及其影響因素,為調整流感疫苗免疫策略提供參考依據。 方法 連續(xù)收集廣州市2013年流感流行期報告的6-107月齡,經實驗室檢測甲流陽性的患者作為病例組,采用1：1匹配對照設計,以同期未出現(xiàn)流感樣癥狀的社區(qū)健康兒童為健康對照組；采用成組對照設計,以實驗室未檢測出甲流病毒的兒童作為陰性對照組,對健康對照設計進行敏感度測試。從廣州市免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)收集TIV接種信息,評估TIV的保護效果(1-調整OR)。 結果 1.研究共納入2126名病例,健康對照在年齡、性別及地區(qū)均與病例一致；陰性對照組納入200名兒童,除年齡外,性別、戶籍和地區(qū)分布與病例組相比均無統(tǒng)計學差別。病例組TIV接種率為8.5%,低于健康對照組(17.2%)和陰性對照組(19.5%)。 2.對于健康對照設計,2013年流感流行期TIV對甲流的保護效果為58.3%(95%CI,47.9-66.6),與陰性對照設計的保護效果(53.7%(95%CI,30.5-69.2))接近,兩者無統(tǒng)計學差異。 3.TIV對36-59月齡兒童(78.7%(95%CI,51.8-90.6))的保護效果高于6-35月齡(65.0%(95%CI,52.1-74.3))及60-107月齡(53.4%(95%CI,22.8-71.8));6-35月齡兒童中,完全免疫(74.5%(95%CI,61.6-83.0))的保護效果高于部分免疫(49.9%(95%CI,24.5-66.8))；對男性(63.4%(95%CI,50.6-72.9))的保護效果低于女性(73.3%(95%CI,50.7-85.6))；在甲流流行前期(56.6%(95%CI,31.9-72.3))的保護效果高于流行后期(45.3%(95%CI,15.7-64.5))。 4.既往疫苗接種可影響當前流行季節(jié)TIV的保護效果,其中研究年度保護效果最高的是研究年度與上一年度(75.5%,(95%CI,57.8-85.8))以及研究年度與上上年度(84.9%(95%CI,53.8-95.1))的聯(lián)合免疫；僅上一年度(2012-13年度)免疫的保護效果(46.3%(95%CI,26.6-60.8))低于研究年度。 5.兒童接種TIV后1-2月內保護效果最高(76.8%(95%CI,66.0-84.1)),接種3-4月后保護效果衰減為50.3%(95%CI,31.0-64.2)。 結論 采用健康兒童作為對照的病例對照研究來評估疫苗保護效果具有可行性,可基本替代以實驗確診陰性的兒童為對照的研究結果。TIV對6-107月齡兒童患甲流具有中等程度的保護效果,TIV對36-59月齡兒童的保護效果高于6-35月齡；完全免疫的保護效果高于部分免疫；對男性的保護效果低于女性；在甲流流行前期的保護效果高于流行后期。既往疫苗接種可影響但無法替代當前流行季節(jié)接種TIV的保護效果,建議6-107月齡兒童每年在流感流行期前期全程接種TIV。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R511.7

【參考文獻】

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本文編號：2196490