發(fā)布時間：2018-08-19 18:27

【摘要】：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病,最初被稱作血清性肝炎。在亞非等發(fā)展中國家發(fā)病率高,是中國的地方病。全世界約三分之一人一生中都曾一度感染過慢性乙型肝炎,其中無癥狀乙肝病毒攜帶者(HBsAg攜帶者)超過3.5億,我國約占1.3億。多數(shù)無癥狀,其中1/3出現(xiàn)肝損害的臨床表現(xiàn)。目前我國有乙肝患者3000萬。乙肝的特點為起病較緩,以亞臨床型及慢性型較常見。無黃疸型HBsAg持續(xù)陽性者易慢性化。本病主要通過血液、母嬰和性接觸進(jìn)行傳播�！奥愿窝住卫w維化→肝硬化→肝癌”是肝臟疾病演化的一條途徑,對病患的生存形成相當(dāng)大的威脅。乙肝所致的慢性肝炎在各種病因所致的慢性肝炎中約占80%～90%。慢性肝炎持續(xù)時間可長達(dá)數(shù)年,甚至數(shù)十年。本病通常表現(xiàn)較輕,不產(chǎn)生任何癥狀或明顯的肝損害,但有些病例,持續(xù)的炎癥會緩慢地?fù)p傷肝臟,最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌,而肝癌患者預(yù)后極差,治療方法較少。目前,乙肝疫苗的應(yīng)用是預(yù)防和控制乙型肝炎的主要措施,雖全面接種乙肝疫苗可以使乙肝患病率大幅度下降,但由于我國乙肝感染患者基數(shù)龐大,新的乙肝患者還在不斷出現(xiàn),且在經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展不如我們的國家,乙肝還在繼續(xù)蔓延。因此,尋找有效治療乙肝的方法是醫(yī)務(wù)人員和科研工作者急需解決的難題。 基因芯片作為21世紀(jì)生命科學(xué)領(lǐng)域的一項重要的技術(shù)平臺,是篩選差異表達(dá)相關(guān)基因的有效手段,具有高通量和快速測量等優(yōu)點。基因表達(dá)譜是指通過構(gòu)建處于某一特定狀態(tài)下的細(xì)胞或組織的非偏性cDNA文庫,大規(guī)模cDNA測序,收集cDNA序列片段、定性、定量分析其mRNA群體組成,從而描繪該特定細(xì)胞或組織在特定狀態(tài)下的基因表達(dá)種類和豐度信息,這樣編制成的數(shù)據(jù)表就稱為基因表達(dá)譜。由于表達(dá)譜芯片在研究細(xì)胞基因表達(dá)模式上具有的優(yōu)勢,利用它可獲取腫瘤細(xì)胞生長的各期以及腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中相關(guān)基因的表達(dá)模式變化,因此,基因表達(dá)譜芯片已廣泛應(yīng)用于腫瘤發(fā)生機制、早期診斷、腫瘤基因分型、指導(dǎo)治療及評估預(yù)后等研究領(lǐng)域。隨著表達(dá)譜芯片技術(shù)的廣泛開展,產(chǎn)生了豐富的、海量的、復(fù)雜的生物信息數(shù)據(jù)。如何解讀芯片上成千上萬個基因點的雜交信息,揭示其中蘊含的生命特征和規(guī)律,己成為限制基因芯片技術(shù)應(yīng)用和發(fā)展的主要“瓶頸”。 生物信息學(xué)是現(xiàn)代生物學(xué)與醫(yī)學(xué)科學(xué)(如生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)、基因組學(xué)、生理學(xué))和信息科學(xué)、計算機科學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)、數(shù)學(xué)等學(xué)科相互滲透并高度交叉形成的一門新興前沿學(xué)科,最初常被稱為基因組信息學(xué),它以生物芯片研究為基礎(chǔ),以獲取、加工、儲存、管理、檢索、分配、分析和釋讀生物學(xué)實驗信息為手段,綜合運用數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)和生物學(xué)工具,以達(dá)到理解數(shù)據(jù)中所蘊含的生物學(xué)含義的目的。由于目前研究對象主要集中于核苷酸和氨基酸兩方面,所以,狹義地說,生物信息學(xué)就是將計算機科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析,以達(dá)到理解這些生物大分子信息的生物學(xué)意義的交叉學(xué)科。 生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容包括生物分子數(shù)據(jù)的收集與管理、數(shù)據(jù)庫搜索與序列比較、基因組序列信息分析、基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析與處理、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、系統(tǒng)發(fā)生分析、比較基因組學(xué)等方面。具體地說,生物信息學(xué)的研究范圍包括以下幾個方面：①基因組相關(guān)信息的獲取、儲存、管理、處理、分配與解釋。②新基因的發(fā)現(xiàn)與定位、功能注釋、調(diào)控機制和網(wǎng)絡(luò)關(guān)系等研究。③非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析。④生物進(jìn)化的研究。⑤完整基因組的比較研究。⑥基因組信息分析的方法研究。⑦功能基因組相關(guān)信息分析,包括與大規(guī)模基因表達(dá)譜分析相關(guān)的算法、軟件研究,基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究等。⑧蛋白質(zhì)分子空間結(jié)構(gòu)的預(yù)測、模擬和分子設(shè)計。⑨藥物設(shè)計以及應(yīng)用發(fā)展研究等。 生物信息學(xué)是當(dāng)今生命科學(xué)和自然科學(xué)的重大前沿領(lǐng)域之一,同時也是21世紀(jì)自然科學(xué)的核心領(lǐng)域之一,其研究重點主要體現(xiàn)在基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)兩方面。目前基因組學(xué)的研究出現(xiàn)了幾個重心的轉(zhuǎn)移：一是將已知基因的序列與功能聯(lián)系在一起的功能基因組學(xué)研究。二是從作圖為基礎(chǔ)的基因分離轉(zhuǎn)向以序列為基礎(chǔ)的基因分離。三是從研究疾病的起因轉(zhuǎn)向探索發(fā)病機理。四是從疾病診斷轉(zhuǎn)向疾病易感性研究。其中,功能基因組學(xué)隨著人類基因組計劃繪圖與測序工作(即結(jié)構(gòu)基因組學(xué))的完成已成為新的研究熱點。在腫瘤研究中,目前常用的分析方法包括序列比對、統(tǒng)計分析、可視化作圖、生物聚類、通路分析及啟動子預(yù)測等。在分子水平進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、對疾病進(jìn)行闡述,為腫瘤分子發(fā)病機理的研究開闊了新的研究思路,從而更加全面地從整體上對疾病進(jìn)行研究。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究主要集中在以下方面：(1)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測。(2)基于基因組上下文預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用,如基因鄰居(gene "neighbor")、系統(tǒng)發(fā)生譜(phylogenetic profiles)和基因融合(Rosetta stone method)方法。(3)利用生物信息學(xué)對蛋白質(zhì)分子進(jìn)行理論模擬與結(jié)構(gòu)預(yù)測,從而為藥物分子設(shè)計提供依據(jù)。 本研究內(nèi)容主要分為以下三個部分： 第一部分：慢性乙型肝炎基因表達(dá)譜芯片研究。收集慢性乙型肝炎患者及未患病志愿者血液標(biāo)本各三例,采用美國Affymetrix公司的Human Genome U133Plus2.0Array基因表達(dá)譜芯片,按一步法抽提慢性乙型肝炎患者及志愿者血液白細(xì)胞總RNA,分離純化,經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄合成摻入生物素標(biāo)記的cDNA合成探針,與芯片雜交和嚴(yán)格洗片后,用熒光掃描儀掃描芯片熒光信號圖像,分析慢性乙型肝炎患者與正常人中差異表達(dá)的基因。掃描儀結(jié)果經(jīng)仔細(xì)分析后,發(fā)現(xiàn)有37542條基因被檢出。經(jīng)檢驗,芯片結(jié)果準(zhǔn)確有效,可用于進(jìn)一步分析利用。 第二部分：慢性乙型肝炎發(fā)病相關(guān)基因的篩選。本研究利用基因芯片數(shù)據(jù)分析軟件BRB-ArrayTools4.2.1,對第一部分獲得的慢性乙型肝炎基因表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘,并進(jìn)行生物信息學(xué)分析,探討基于基因表達(dá)譜的途徑篩選腫瘤發(fā)病相關(guān)基因。首先將芯片數(shù)據(jù)導(dǎo)入BRB-ArrayTools4.2.1,進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選,然后通過層次聚類,分組分析找出差異表達(dá)基因,進(jìn)行GO分析和KEGG通路分析。結(jié)果得到51個差異表達(dá)基因,其中上調(diào)31個,下調(diào)20個。經(jīng)功能注釋后通路分析發(fā)現(xiàn),它們主要被富集到四個生物通路中：白介素信號通路,炎癥趨化因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號通路,凋亡信號通路以及FAS信號通路。 第三部分：慢乙肝發(fā)病相關(guān)基因的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析。對于芯片數(shù)據(jù),獲得差異表達(dá)基因僅是第一步,但這些差異表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系及所表達(dá)的蛋白質(zhì)間的相互作用并不能從基因表達(dá)譜中分析到,更重要的是如何對這些差異表達(dá)基因進(jìn)行恰如其分的注釋,以揭示這些基因在特定條件下的相互關(guān)系。本章利用GATHER、STRING、Cytoscape等方法對差異基因進(jìn)行生物學(xué)分析和相互作用網(wǎng)絡(luò)圖譜分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),上調(diào)基因主要被富集到細(xì)胞黏附、Wnt信號通路、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)展等通路中。而下調(diào)基因剛多被富集到機體免疫應(yīng)答,防御反射,對生物刺激等各種體內(nèi)外刺激的應(yīng)答等生物學(xué)功能。為進(jìn)一步了解差異基因間的相互作用網(wǎng)絡(luò),用STRING在線工具對51個慢性乙型肝炎相關(guān)差異基因編碼的蛋白質(zhì)間的相互作用進(jìn)行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些基因編碼的蛋白間的相互作用主要集中在11個蛋白。通過Cytoscape構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行進(jìn)一步分析,發(fā)現(xiàn)上調(diào)基因中六個編碼蛋白質(zhì)與這些差異基因有密切聯(lián)系,它們是：FLNC, MDK, TK1, THBS1, MAPK12和CD93。其中,MDK,TKl等基因與STRING分析結(jié)果一致,再次證明了它們的重要性。 綜上所述,本研究在芯片實驗基礎(chǔ)上,利用生物信息學(xué)方法有效地分析了慢性乙型肝炎發(fā)病的基因芯片數(shù)據(jù),運用基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析工具、生物信息學(xué)工具及文獻(xiàn)挖掘工具對慢性乙型肝炎有關(guān)差異基因進(jìn)行了深入的生物信息學(xué)分析,成功篩選到11個慢性乙型肝炎異常表達(dá)的結(jié)點基因,6個與差異表達(dá)基因密切聯(lián)系的蛋白質(zhì)。這些基因在慢性乙型肝炎從發(fā)病的過程中可能起重要作用,對這些基因從改變的幅度和本身的功能進(jìn)行更深入的分析探索將是下一步工作的重點；在生物通路方面,亦發(fā)現(xiàn)了幾條貫穿慢性乙型肝炎發(fā)病的生物通路,各條信號通路之間可能相互聯(lián)系、相互影響、相互交叉形成了復(fù)雜的有機信號網(wǎng),共同對慢性乙型肝炎的發(fā)生起作用。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步認(rèn)識慢性乙型肝炎的分子發(fā)病機制、藥物研發(fā)及治療提供有意義的探索和依據(jù)。
[Abstract]:Chronic hepatitis B (CHB) is a worldwide disease caused by hepatitis B virus (HBV), originally known as serum hepatitis. It has a high incidence in Asia, Africa and other developing countries, and is endemic in China. About one third of the world's people have been infected with CHB once in their lifetime, including asymptomatic hepatitis B virus carriers (HBsAg carriers). At present, 30 million hepatitis B patients in China are characterized by mild onset, which is more common in subclinical and chronic types. Persistent positive HBsAg patients without jaundice tend to be chronically transmitted mainly through blood, mother-to-child and sexual contact. Hepatitis liver fibrosis cirrhosis liver cancer is an evolutionary pathway of liver disease, which poses a considerable threat to the survival of patients. Chronic hepatitis caused by hepatitis B accounts for about 80% to 90% of the chronic hepatitis caused by various causes. Chronic hepatitis can last for several years, even decades. The disease is usually mild and does not develop. Any symptoms or obvious liver damage, but in some cases, persistent inflammation will slowly damage the liver, leading to cirrhosis and liver cancer, and liver cancer patients with poor prognosis, less treatment. At present, the use of hepatitis B vaccine prevention and control of hepatitis B is the main measure, although full vaccination of hepatitis B vaccine can make a large incidence of hepatitis B. However, due to the large base of hepatitis B patients in China, new hepatitis B patients are still emerging, and the economic and social development is not as good as our country, hepatitis B is still spreading. Therefore, to find effective treatment of hepatitis B is an urgent problem for medical staff and researchers.
As an important technology platform in the field of life science in the 21st century, gene chip is an effective method for screening differentially expressed genes with the advantages of high throughput and rapid measurement. Column fragments, which qualitatively and quantitatively analyze the composition of their mRNA population to describe the type and abundance of gene expression in a particular cell or tissue in a particular state, are called gene expression profiles. Gene expression profiles have been widely used in tumor genesis, early diagnosis, tumor genotyping, guiding treatment and evaluating prognosis. With the development of gene expression profiles, abundant, massive and complex genes have been produced. How to interpret the hybridization information of thousands of gene spots on the chip and reveal the life characteristics and laws contained therein has become the main "bottleneck" that restricts the application and development of gene chip technology.
Bioinformatics is a new frontier subject, originally known as genomic informatics, which is formed by the mutual penetration and highly intersection of modern biology and Medical Sciences (such as biochemistry, cell biology, developmental biology, genetics, genomics, physiology) and information science, computer science, biostatistics, mathematics and so on. Biochip research is based on the acquisition, processing, storage, management, retrieval, distribution, analysis and interpretation of biological experimental information by means of a combination of mathematical, computer science and biological tools to achieve understanding of the biological implications contained in the data. Therefore, in a narrow sense, bioinformatics is an interdisciplinary subject that applies computer science and mathematics to the acquisition, processing, storage, classification, retrieval and analysis of biomolecular information in order to understand the biological significance of these biomolecular information.
The main research contents of bioinformatics include the collection and management of biomolecular data, database search and sequence comparison, genome sequence information analysis, gene expression data analysis and processing, protein structure prediction, phylogenetic analysis, comparative genomics and so on. Several aspects: (1) acquisition, storage, management, processing, distribution and interpretation of genome-related information; (2) discovery and localization of new genes, functional annotations, regulatory mechanisms and network relationships; (3) analysis of information structure in non-coding regions; (4) study of biological evolution; (6) comparative study of complete genomes; (3) study on methods of genome information analysis _Functional genome related information analysis, including large-scale gene expression profile analysis related algorithms, software research, gene expression regulation network research, etc. Protein molecular spatial structure prediction, simulation and molecular design. _Drug design and application development research.
Bioinformatics is one of the Important Frontiers of life science and natural science, and also one of the core fields of Natural Science in the 21st century. Its research focuses mainly on genomics and proteomics. Functional genomics research that can be linked. Second, the shift from mapping-based gene isolation to sequence-based gene isolation. Third, the shift from the study of the causes of disease to the exploration of pathogenesis. Fourth, the shift from disease diagnosis to disease susceptibility research. Among them, functional genomics with the mapping and sequencing of the human genome project In cancer research, the common analytical methods include sequence alignment, statistical analysis, visual mapping, biological clustering, pathway analysis and promoter prediction. Data mining at the molecular level is used to illustrate the disease and to open up the study of molecular pathogenesis of cancer. Proteomics research focuses on the following aspects: (1) protein three-dimensional structure prediction. (2) prediction of protein interactions based on genomic context, such as gene neighbors, phylogenetic profiles, and bases. Rosetta stone method. (3) Bioinformatics is used to simulate and predict the structure of protein molecules, so as to provide a basis for drug molecular design.
The research contents are divided into three parts.
Part 1: Chronic hepatitis B gene expression profiling chip. Three blood samples from patients with chronic hepatitis B and three healthy volunteers were collected. Total RNA of leukocytes from patients and volunteers with chronic hepatitis B was extracted by one-step method using human Genome U133Plus2.0Array gene expression profiling chip of Affymetrix Company in the United States. After hybridization and strict preparation, the differentially expressed genes in patients with chronic hepatitis B and normal persons were analyzed by fluorescence scanner. The scanner results showed that 37542 genes were detected after careful analysis. The results are accurate and effective, and can be used for further analysis and utilization.
Part two: Screening of genes related to the pathogenesis of chronic hepatitis B. In this study, the microarray data of chronic hepatitis B gene expression profiles obtained in the first part were mined by using the microarray data analysis software BRB-Array Tools 4.2.1, and bioinformatics analysis was carried out to explore the way of screening tumor-related genes based on gene expression profiles. The microarray data were imported into BRB-Array Tools 4.2.1 for data screening, then differentially expressed genes were identified by hierarchical clustering, grouping analysis, GO analysis and KEGG pathway analysis. Interleukin signaling pathway, inflammatory chemokine and cytokine mediated signaling pathway, apoptosis signaling pathway and FAS signaling pathway.
Part 3: Protein-protein interaction network analysis of genes associated with chronic hepatitis B. For microarray data, obtaining differentially expressed genes is only the first step, but the transcriptional regulation of these differentially expressed genes and the interactions between the expressed proteins can not be analyzed from the gene expression profiles, and more importantly, how to do these In this chapter, we used GATHER, STRING, Cytoscape and other methods to analyze the biology of differentially expressed genes and their interaction network map. The results showed that the up-regulated genes were mainly enriched in cell adhesion, Wnt signaling pathway and endocrine system. The down-regulated genes are mostly enriched in the immune response, defense reflex, response to various stimuli in vivo and in vitro. To further understand the interaction network between different genes, the STRING online tool was used to identify the proteins encoded by 51 different genes related to chronic hepatitis B. Interactions between the proteins encoded by these genes were analyzed and found to be mainly concentrated in 11 proteins. Further analysis of the protein-protein interaction network constructed by Cytoscape revealed that six of the up-regulated genes encoded proteins were closely related to these genes: FLNC, MDK, TK1, THBS1, MAP. K12 and CD93., MDK, TKl and other genes are consistent with the results of STRING analysis, proving their importance again.
To sum up, on the basis of microarray experiment, this study used bioinformatics method to analyze the gene chip data of chronic hepatitis B. Using gene expression profiling data analysis tools, bioinformatics tools and literature mining tools, we carried out in-depth bioinformatics analysis of differentially related genes of chronic hepatitis B. Eleven abnormally expressed nodal genes and six proteins closely related to differentially expressed genes were successfully screened. These genes may play an important role in the pathogenesis of chronic hepatitis B. Further analysis of the extent and function of these genes will be the next step. In the aspect of biological pathways, several biological pathways are also found, which may be interrelated and interacted with each other, forming a complex organic signal network, and play a role in the pathogenesis of chronic hepatitis B. These results provide a further understanding of chronic hepatitis B. It provides meaningful exploration and evidence for molecular pathogenesis, drug development and treatment.
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R512.62

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5 張革新;α-淀粉酶性能與結(jié)構(gòu)關(guān)系的生物信息學(xué)研究[D];江南大學(xué);2005年

6 李艷蕓;HLA-DRB1基因編碼區(qū)SNPs的分析及其與宮頸癌的相關(guān)性研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

7 童慶;面向基因預(yù)測的信息處理方法研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2006年

8 劉立芳;生物信息學(xué)中的多序列比對與模體識別問題研究[D];西安電子科技大學(xué);2006年

9 郭雨珍;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和比較的優(yōu)化研究[D];大連理工大學(xué);2007年

10 熊峗;生物序列模式挖掘與聚類研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 胡f;基于生物信息學(xué)技術(shù)篩選慢性乙型肝炎血液相關(guān)基因的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

2 潘菁;中國西南地區(qū)人群中IL-10-592和IFNAR1-17470多態(tài)性與慢性乙型肝炎易感性的相關(guān)性分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

3 崔明芳;Tim-3基因多態(tài)性與HBV感染轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

4 夏淑林;CD24基因多態(tài)性與慢性HBV感染的遺傳易感性研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

5 辛?xí)喳?慢性乙型肝炎肝組織學(xué)變化及其與血清生化和纖維化等指標(biāo)的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2010年

6 李薇;乙肝凈方治療應(yīng)用核苷（酸）類藥物停藥復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎臨床觀察[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2010年

7 李文聰;慢性乙型肝炎優(yōu)化治療方案的臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

8 劉琦;HBV基因型及前C區(qū)變異與慢性乙型肝炎病情關(guān)系研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

9 厲晶萍;慢性乙型肝炎肝腎陰虛型的理法方藥研究[D];湖北中醫(yī)學(xué)院;2004年

10 姚紅梅;PI3K/PKB信號通路在慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞凋亡中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號：2192464