本文選題：乙型肝炎病毒 + 核苷(酸)類似物　； 參考：《第三軍醫(yī)大學》2014年碩士論文

【摘要】：第一部分HBV相關嚴重急性加重患者抗病毒治療的短期臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素 背景與目的 我國《慢性乙型肝炎防治指南》、《肝衰竭診治指南》以及《乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理》等指南指出，對慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化和肝衰竭患者提倡盡早、積極抗病毒治療，以改善患者的長期預后。大量研究顯示長期抗病毒治療通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制能有效降低肝硬化、肝癌和肝病相關并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者的存活時間。但也有文獻報道，核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)治療嚴重急性加重期的HBV感染者雖然會取得較好的病毒學應答，但也會增加該類患者的短期死亡率。由于HBV相關嚴重急性加重患者的抗病毒治療尚存在爭議，而相關研究報道有限，因此本文回顧性分析了HBV相關嚴重急性加重患者抗病毒治療的短期臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素，為認識該類患者的抗病毒治療時機及制定抗病毒方案提供參考。 方法 回顧性分析2003年～2011年西南醫(yī)院感染科共520例HBV相關嚴重急性加重肝病住院患者的病例資料。HBV感染相關肝病患者的定義參照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年版《肝衰竭診療指南》及2012年版《肝衰竭診治指南》診斷標準；嚴重急性加重期的定義參照2012年版《肝衰竭診治指南》有關肝衰竭前期的診斷標準及文獻報道中關于嚴重急性加重期的乙型病毒性肝炎患者的描述。本研究所有病例符合以下納入標準：(1)年齡：16～65歲；(2) HBsAg持續(xù)陽性超過半年；(3)患者入院時基線ALT≥5倍正常上限值，T.Bil≥51μmol/L，40%≤PTA≤60%；排除標準：合并HAV、HCV、HDV、HEV等其他噬肝病毒感染或HIV感染，合并代謝性肝病，合并自身免疫性疾病，懷孕或哺乳期婦女，嚴重的其他全身性疾病或精神病患者。按入院后是否接受NAs抗病毒治療，520例患者分為抗病毒治療組458例和對照組(未抗病毒治療)62例。主要觀察指標：住院期間肝衰竭發(fā)生率、出院時惡化/死亡率(惡化：PT、T.Bil、ALT指標惡化或出現(xiàn)不能糾正的并發(fā)癥)、肝病相關并發(fā)癥；次要觀察指標：Alb、PLT、HBVDNA和HBeAg狀態(tài)等。統(tǒng)計分析方法：計量資料采用t檢驗或非參檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，影響因素采用Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。 結(jié)果 1.肝衰竭的發(fā)生率 HBV相關嚴重急性加重患者抗病毒治療組肝衰竭發(fā)生率為17%(78/458)，對照組為12.9%(8/62)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(p=0.412)。各治療組包括ADV組、ETV組、LAM組、LDT組和聯(lián)合治療組的肝衰竭發(fā)生率分別為16.2%(6/37)、16%(13/81)、16.9%(43/255)、19.2%(5/26)、18.6%(11/59)，與對照組兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。不同NAs治療組兩兩比較，肝衰竭發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。 2.惡化/死亡率 HBV相關嚴重急性加重患者抗病毒治療組惡化/死亡率為13.8%(63/458)，對照組為21%(13/62)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(p=0.131)。各治療組包括ADV組、ETV組、LAM組、LDT組和聯(lián)合治療組的惡化/死亡率分別為8.1%(3/37)、11.1%(9/81)、14.1%(36/255)、11.5%(3/26)、20.3%(12/59)，與對照組兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。不同NAs治療組兩兩比較，惡化/死亡率差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。治療組發(fā)生肝衰竭的78例患者中惡化/死亡率為66.7%(52/78)，對照組發(fā)生肝衰竭的8例患者中惡化/死亡率為75%(6/8)，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(p=1.000)。 3.肝病相關并發(fā)癥發(fā)生率 HBV相關嚴重急性加重患者抗病毒治療組并發(fā)癥發(fā)生率為19.9%(91/458)，對照組為12.9%(8/62)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(p=0.229)。各治療組包括ADV組、ETV組、LAM組、LDT組和聯(lián)合治療組的并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.5%(5/37)、14.8%(12/81)、22.4%(57/255)、19.2%(5/26)、20.3%(12/59)，與對照組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。不同NAs治療組兩兩比較，肝病相關并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。 4影響因素分析 本研究顯示，HBV相關嚴重急性加重患者病情好轉(zhuǎn)或惡化/死亡的獨立危險因素包括：肝病相關并發(fā)癥(p=0.000，OR=0.025，95%CI:0.011-0.057)、年齡(p=0.000，OR=0.946，95%CI:0.917-0.975)、抗病毒治療(p=0.006， OR=3.876，95%CI:1.472-10.204)。而性別、NAs種類、肝硬化、e抗原狀態(tài)、基線HBV DNA水平、ALT水平、T.Bil水平及Alb水平等因素與病情轉(zhuǎn)歸均無相關性(p0.05)。單因素分析顯示：高病毒載量(≥6log10IU/mL)患者接受抗病毒治療組較未抗病毒治療組惡化/死亡率低(p0.05)；HBeAg陽性患者接受抗病毒治療組較未抗病毒治療組惡化/死亡率低(p0.05)。 結(jié)論 1、核苷（酸）類似物抗病毒治療并未影響HBV相關嚴重急性加重患者肝衰竭發(fā)生率和短期死亡率。對于高病毒載量(≥6log10IU/mL)或HBeAg陽性者，NAs治療可降低其短期惡化/死亡率。 2、不同種類的NAs對HBV相關嚴重急性加重患者的短期臨床轉(zhuǎn)歸的影響無明顯差異。 3、合并肝病相關并發(fā)癥、高齡、未抗病毒治療是HBV相關嚴重急性加重患者病情惡化或死亡的獨立危險因素。 4、HBV相關嚴重急性加重患者一旦發(fā)生肝衰竭，無論是否應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，患者的惡化/死亡率均較高，可達70%。 5、因此，HBV相關嚴重急性加重患者應盡早抗病毒治療，無論何種NAs均可作為該類患者的選擇。 第二部分核苷(酸)類似物治療HBV相關肝病患者停藥復發(fā)的臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素 背景與目的： 抗乙型肝炎病毒(HBV)治療是HBV感染相關肝病治療的關鍵。目前抗病毒藥物有核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)和干擾素(interferon)兩大類。臨床研究顯示NAs在治療過程中能有效地降低HBV DNA水平、使肝功能恢復正常，從而延緩肝硬化、肝癌進展，改善患者的預后。NAs作用機制為直接抑制HBV DNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄活性，并競爭性結(jié)合到病毒DNA鏈上終止DNA鏈的延長和合成，從而抑制病毒DNA復制。由于NAs不能清除HBV復制過程中的轉(zhuǎn)錄模板—共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，導致其在肝細胞內(nèi)持續(xù)存在。因此HBV感染相關肝病患者需要長期服用NAs。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，HBV感染相關肝病患者停用NAs會導致病情復發(fā)甚至進展至肝衰竭。目前由于各種原因包括耐藥、療效不佳或經(jīng)濟原因等自行停藥的現(xiàn)象較為常見，反應了患者對NAs停藥后病情復發(fā)的臨床特征及轉(zhuǎn)歸尚缺乏認識。因此，本文分析了NAs治療患者停藥后病情再次發(fā)作的臨床特征、臨床轉(zhuǎn)歸及其影響因素。 方法 回顧性分析2011年西南醫(yī)院感染病科共152例HBV感染相關肝病住院患者的臨床資料。所有病例符合以下納入條件：(1)年齡18～65歲；(2) HBsAg持續(xù)陽性超過半年；(3)既往服用NAs超過半年；(4) NAs停藥后病情復發(fā)者。參照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年版《肝衰竭診療指南》，將患者分為慢性重型乙型病毒性肝炎組、乙型肝炎肝硬化組和慢性乙型病毒性肝炎組；按HBeAg狀態(tài)分為HBeAg陽性組和HBeAg陰性組。觀察患者病情好轉(zhuǎn)率、病情惡化率，既往抗病毒療程，停藥至病情復發(fā)間隔時間，檢測免疫學、生化學、病毒學等指標。統(tǒng)計分析方法：計量資料用t檢驗或非參檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，影響因素采用Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。 結(jié)果 1、152例患者中，148例(98%)為自行停藥者；105例(69.1%)患者在服用NAs1～3年后停藥；停藥后病情復發(fā)的中位時間為6(1～96)個月，113例(74.3%)患者在停藥1年內(nèi)復發(fā)。 2、生化學指標變化模式：ALT均呈下降趨勢；T.Bil和PT在各組呈平行改 變，病情好轉(zhuǎn)者T.Bil和PT主要呈現(xiàn)兩種模式：一種是兩者穩(wěn)定后下降，另一種是兩者進行性下降；病情惡化組僅呈現(xiàn)一種模式：兩者進行性增高。 3、臨床轉(zhuǎn)歸：125(82.2%)例患者好轉(zhuǎn)出院，治療1個月后累計好轉(zhuǎn)出院率67.76%(103/152)，2個月后累計好轉(zhuǎn)出院率78.3%(119/152)。27（17.8%）例患者病情惡化出院或死亡，其中病情持續(xù)惡化出院25例，死亡2例，治療1個月后累計惡化/死亡率13.8%(21/152)，2個月后累計惡化/死亡率16.4%(25/152)。 4、肝病相關并發(fā)癥發(fā)生率：17.8%(27/152)的患者出現(xiàn)肝病相關的并發(fā)癥，包括自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病、消化道出血、腎功能不全及肝腎綜合征等。慢性重型乙型病毒性肝炎組并發(fā)癥發(fā)生率最高，達61.3%(19/31)，乙型肝炎肝硬化組并發(fā)癥發(fā)生率為13.3%(8/60)，慢性乙型病毒性肝炎組無并發(fā)癥發(fā)生，三組間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)。 5、影響因素分析 單因素分析顯示：慢性重型乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化組和慢性乙型病毒性肝炎組好轉(zhuǎn)率分別為35.5%、88.3%、100%，3組及組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)；不同NAs停藥復發(fā)組間臨床轉(zhuǎn)歸進行兩兩比較，差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。HBeAg陽性組與HBeAg陰性組好轉(zhuǎn)出院率分別為80.7%、84.4%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(P0．05)。 Logistic回歸分析：共篩選出三項危險因素，分別為停藥至病情復發(fā)時間(p=0.000，OR=1.129，95%CI:1.056-1.208)、復發(fā)時PT(p=0.000，OR=0.694，，95%CI:0.574-0.839)和T.Bil(p=0.008，OR=0.992，95%CI:0.986-0.998)。而既往服用NAs種類、HBeAg狀態(tài)及病情復發(fā)后HBVDNA水平等因素與患者的轉(zhuǎn)歸無相關性(P0．05)。 結(jié)論 1、核苷(酸)類似物治療HBV相關肝病停藥復發(fā)的住院患者病情惡化率高(約20%)。該類患者入院后T.Bil與PT的動態(tài)變化趨勢呈現(xiàn)一定規(guī)律性：兩者進行性升高提示患者臨床轉(zhuǎn)歸差；兩者先穩(wěn)定后下降或者兩者進行性下降提示患者臨床轉(zhuǎn)歸較好。 2、核苷(酸)類似物停藥至病情復發(fā)時間越早肝功能損害越重，患者的臨床轉(zhuǎn)歸越差；而既往服用核苷(酸)類似物種類、HBeAg狀態(tài)及反彈HBVDNA水平對已發(fā)生生化學突破的停藥復發(fā)患者的臨床轉(zhuǎn)歸未見明顯影響。
[Abstract]:Short - term clinical outcome of antiviral therapy in patients with first partial HBV - related severe acute exacerbation and its influencing factors

Background and Purpose

Clinical diagnosis , assessment and comprehensive management of hepatitis B virus - related liver cirrhosis have been advocated as early as possible to improve the long - term prognosis of patients with chronic viral hepatitis , hepatitis B cirrhosis and liver failure .

method

A retrospective analysis of 520 cases of HBV related serious acute aggravated liver disease in the Southwest Hospital of China from 2003 to 2011 was analyzed retrospectively . The definition of patients with HBV infection related to liver disease was defined by the Guidelines for Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B in 2010 , Guidelines for Diagnosis and Treatment of Hepatitis B Failure in 2006 and Guidelines for Diagnosis and Treatment of Liver Failure in 2012 .
The definition of severe acute exacerbation was described with reference to the 2012 edition of the Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Hepatic Failure : a description of patients with viral hepatitis B of type B in the early stage of liver failure . The study included the following criteria : ( 1 ) Age : 16 - 65 years ;
( 2 ) HBsAg is continuously positive for more than half a year ;
( 3 ) The baseline ALT 鈮

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