發(fā)布時(shí)間：2018-04-19 14:41

  本文選題：日本血吸蟲 + 免疫球蛋白��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文

【摘要】：由血吸蟲引起的血吸蟲病是對(duì)人類健康威脅僅次于瘧疾的全球第二大寄生蟲病,其流行于全球78個(gè)國(guó)家和地區(qū),至少2.61億人和大量牲畜被感染,受威脅人口逾7億(世界衛(wèi)生組織,2015年1月)。在六種可以感染人的血吸蟲中,只有日本血吸蟲在我國(guó)流行,但它卻是所有血吸蟲中生物學(xué)特性最復(fù)雜、危害最嚴(yán)重、防治難度最大的一種,也是唯一一種人獸共患寄生蟲。吡喹酮是治療血吸蟲病的唯一特效藥,但無(wú)法防止反復(fù)感染的弊端和產(chǎn)生抗藥性的風(fēng)險(xiǎn)一直提醒著人們單一藥物無(wú)法從根本上控制疫情,而且至今為止尚無(wú)可成功防治血吸蟲病的疫苗問(wèn)世。多年來(lái)針對(duì)血吸蟲蟲體與宿主免疫系統(tǒng)相互接觸的結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)的疫苗研究均以失敗而告終。日本血吸蟲成蟲寄生于終宿主的肝門靜脈、腸系膜靜脈,直接與宿主的免疫系統(tǒng)相接觸,但它們的已知最長(zhǎng)寄生年限卻長(zhǎng)達(dá)46年之久,說(shuō)明其具有一整套成功逃避宿主免疫識(shí)別的策略。包括抗原變異、表膜偽裝等在內(nèi)的寄生蟲的免疫逃避假說(shuō)在多年前即被研究者們所提出,但具體機(jī)制直至今日仍尚不清楚。本課題組之前的研究發(fā)現(xiàn),Sjc23這一曾被寄予厚望的疫苗候選抗原與副肌球蛋白一樣可結(jié)合人非特異性IgG的Fc片段,實(shí)際是一個(gè)主動(dòng)參與免疫調(diào)節(jié)的免疫逃避相關(guān)分子,其本身不適宜作為疫苗抗原。因此,日本血吸蟲還有哪些蛋白質(zhì)利用類似的機(jī)制參與免疫逃避一直是本課題組關(guān)注的問(wèn)題。在本研究中,我們首先使用免疫熒光的方法證明日本血吸蟲蟲體表面具有吸附宿主非特異性免疫球蛋白的能力。其次使用固定化人免疫球蛋白G、M、E為誘餌蛋白釣取了成蟲蛋白質(zhì)中的可結(jié)合組分并利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS/MS)對(duì)蛋白質(zhì)序列進(jìn)行了鑒定,獲得了由437個(gè)蛋白質(zhì)組成的日本血吸蟲成蟲免疫球蛋白結(jié)合蛋白質(zhì)組,其中與人IgG結(jié)合的蛋白有243個(gè),與人IgM結(jié)合的蛋白有210個(gè),與人IgE結(jié)合的蛋白有134個(gè),且與IgG和IgM結(jié)合的蛋白質(zhì)組中過(guò)半蛋白都具有雙重結(jié)合能力。我們對(duì)所得到的蛋白質(zhì)進(jìn)行了生物信息學(xué)分析,基因本體(GO)分析發(fā)現(xiàn)其中相當(dāng)一部分蛋白質(zhì)與蟲體表膜相關(guān),表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)分析表明其中多數(shù)蛋白質(zhì)在終宿主體內(nèi)寄生期高表達(dá),序列分析發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、EF-hand結(jié)構(gòu)域等具有代表性的序列特征。我們挑選出十個(gè)各具代表性的蛋白質(zhì)并對(duì)它們與五種人免疫球蛋白和兩種家畜IgG的結(jié)合性能進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)它們都結(jié)合人IgG的Fc片段,而具有IgG、IgM雙重結(jié)合能力的蛋白質(zhì)用各異的方式結(jié)合兩種免疫球蛋白。此外,本研究發(fā)現(xiàn)Clq結(jié)合蛋白(C1qBP)具有比結(jié)合人Clq更強(qiáng)的IgG結(jié)合能力,而且人IgG可顯著抑制人Clq與C1qBP的結(jié)合,抑制補(bǔ)體的激活和吞噬作用,從而幫助蟲體逃避宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示,十個(gè)蛋白質(zhì)的編碼基因多數(shù)都在成年雄蟲中上調(diào)表達(dá),進(jìn)而有利于其實(shí)現(xiàn)免疫逃避的生理功能。本課題首次使用高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)方法對(duì)宿主-蟲體的相互作用進(jìn)行研究,所獲得的日本血吸蟲免疫球蛋白結(jié)合蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù),對(duì)于深入揭示日本血吸蟲的免疫逃避機(jī)制提供了進(jìn)一步的線索,也對(duì)合理設(shè)計(jì)基于血吸蟲表膜相關(guān)抗原的疫苗起到積極的作用。
[Abstract]:schistosomiasis - induced schistosomiasis is a global second - largest parasitic disease that threatens human health only after malaria , which is prevalent in 78 countries and regions around the world , with at least 261 million people and large numbers of livestock infected , with a population of over 700 million ( World Health Organization , January 2015 ) . In this study , it has been found that Sjc23 is a unique agent for the treatment of schistosomiasis , but it is not suitable to be used as vaccine antigen . In this study , we have found that Sjc23 has a complete set of immune evasion related molecules which can evade host immune recognition .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R532.21

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1773510