本文選題：老年AIDS動(dòng)物模型　切入點(diǎn)：中國恒河猴　出處：《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：近幾年來老年艾滋病(AIDS)患者正在逐年增加,老年人也已經(jīng)成為人免疫缺陷病毒(HIV)感染高危人群,老年艾滋病正逐漸得到廣泛關(guān)注。然而目前中老年HIV感染者的治療效果并不理想,即使在有效的抗病毒治療情況下老年艾滋病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)和AIDS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)仍要高于年輕感染者,免疫重建效果也遠(yuǎn)不如年輕患者。免疫衰老(Immunosenescence)可能是造成這種現(xiàn)象的主要因素。一方面HIV感染誘發(fā)的一些免疫學(xué)改變十分類似于老年人的免疫系統(tǒng)特征,如T細(xì)胞更新能力降低、B細(xì)胞減少、終端分化的記憶性細(xì)胞亞群逐漸累積、T細(xì)胞和B細(xì)胞庫多樣性降低和免疫反應(yīng)能力減弱等,其與快速的HIV疾病進(jìn)展、多種非AIDS并發(fā)癥發(fā)生和抗病毒治療效果密切相關(guān)。另一方面正常發(fā)生的免疫衰老是老年人死亡和發(fā)病的強(qiáng)烈預(yù)示因子,致使老年人免疫反應(yīng)能力低下和易感性增加。因此在HIV感染誘導(dǎo)的和自然發(fā)展的免疫衰老雙重影響下,也就不難理解為何老年艾滋病人的疾病進(jìn)展更快以及臨床療效不容樂觀。然而免疫衰老和老年艾滋病之間的關(guān)系仍不清楚,也缺乏針對性的治療方案。主要研究瓶頸在于難以在HIV整個(gè)感染過程中縱向研究老年艾滋病發(fā)病機(jī)制,而解決問題的關(guān)鍵在于合適的動(dòng)物模型。在過去的50多年中,以印度恒河猴(Indian rhesus macaque,InRM)、食蟹猴(Cynomolgus monkey)和平頂猴(Pig-tailed macaque)為代表的亞洲獼猴作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為超過70種人類感染性疾病的發(fā)病機(jī)理研究和疫苗與藥物開發(fā)起到重要作用,尤其是在艾滋病研究領(lǐng)域無法替代。此外獼猴是一種長壽的靈長類動(dòng)物,其遺傳學(xué)和生理學(xué)背景比嚙齒類動(dòng)物更為接近人類,在免疫衰老的研究中具有直接優(yōu)勢。目前研究也已經(jīng)表明恒河猴是一種研究免疫系統(tǒng)衰老特征和機(jī)制的理想模型動(dòng)物。近幾年中國恒河猴(Chinese rhesus macaque,ChRM)廣泛用于人類疾病模型研究,用以取代資源枯竭的印度恒河猴。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的中國恒河猴AIDS模型能夠很好地模擬治療和未治療的HIV感染,疾病進(jìn)程較印度恒河猴和平頂猴慢,抗病毒治療效果更類似于HIV感染者,更適合于艾滋病模型研究和應(yīng)用。此外許多證據(jù)表明老年獼猴易感多種傳染病,SIV天然宿主的AIDS病例絕大多數(shù)也是老年動(dòng)物,提示中國恒河猴在免疫衰老與HIV/SIV感染相互作用的研究中可能具有重要開發(fā)價(jià)值。目前既缺乏中國恒河猴免疫衰老特征的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),國內(nèi)外也無老年艾滋病獼猴模型的報(bào)道。本博士論文研究中國恒河猴的免疫衰老特征,建立老年中國恒河猴AIDS動(dòng)物模型研究老年AIDS疾病機(jī)制,最終為老年AIDS的臨床治療提供支持。首先我們設(shè)計(jì)了橫向研究實(shí)驗(yàn)來檢測年齡范圍從2至24歲的中國恒河猴外周血T細(xì)胞與B細(xì)胞的年齡相關(guān)表型變化。在這項(xiàng)研究中,中國恒河猴展現(xiàn)了與人類免疫衰老預(yù)期的相似性,如B細(xì)胞和初始T細(xì)胞減少、效應(yīng)記憶性CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增、初始淋巴細(xì)胞向記憶性表型轉(zhuǎn)化以及性別差異等現(xiàn)象。此外,也發(fā)現(xiàn)了其它潛在的免疫衰老特征,如CD4+T細(xì)胞PD-1表達(dá)上調(diào)和B細(xì)胞CD95表達(dá)上調(diào)。中國恒河猴的免疫衰老速度顯著快于印度恒河猴,要達(dá)到同樣的免疫衰老程度印度恒河猴需要超過20歲。不同于印度恒河猴,中國恒河猴衰老過程中CD4/CD8比值進(jìn)行性降低,老年雄性中國恒河猴呈現(xiàn)更為嚴(yán)重的免疫危險(xiǎn)表型(嚴(yán)重的CD4/CD8比例倒置和CD4+初始T細(xì)胞減少),都更類似于人類免疫衰老,將會(huì)是研究免疫衰老的良好動(dòng)物模型。隨后我們用SIVmac239病毒感染6只年輕雄性中國恒河猴和12只老年雄性中國恒河猴,持續(xù)觀察3個(gè)月的早期感染,密集監(jiān)測它們的病毒學(xué)、免疫學(xué)和宿主基因表達(dá)變化,研究老年AIDS的疾病特征和免疫衰老作用于老年AIDS的機(jī)制。在感染42天后陸續(xù)有4只老年猴因?yàn)锳IDS并發(fā)癥死亡,老年猴的血漿病毒載量快速上升,CD4+T細(xì)胞迅速減少,CD4/CD8比值在急性期嚴(yán)重倒置,表明其疾病進(jìn)展更快和發(fā)展為AIDS的風(fēng)險(xiǎn)更高。感染前低水平的CD4+初始T細(xì)胞比例和感染后高水平的初始T細(xì)胞增殖能力預(yù)示了進(jìn)一步的疾病進(jìn)展,表明初始T細(xì)胞在SIV感染早期起到十分重要的免疫保護(hù)作用,正是因?yàn)槔夏旰锶狈Τ跏剂馨图?xì)胞而無法有效控制疾病進(jìn)展。老年猴的宿主反應(yīng)更快更強(qiáng),與其快速提高的穩(wěn)態(tài)增殖水平和嚴(yán)重的CD4+初始T細(xì)胞耗竭相關(guān)。這種補(bǔ)償效應(yīng)雖然能一定程度上緩解老年猴的CD4+初始T細(xì)胞缺失,實(shí)際上卻加重了宿主的免疫活化和炎癥,從而加速疾病進(jìn)展。以上研究結(jié)果表明,SIV感染的老年中國恒河猴是用于研究老年AIDS發(fā)病機(jī)制的良好動(dòng)物模型,老年艾滋病的治療手段應(yīng)著重于逆轉(zhuǎn)免疫衰老和控制異常的免疫反應(yīng)。
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【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R512.91
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本文編號(hào)：1601491