本文關鍵詞： 結核 肺 氯苯吩嗪（CLF） 復發(fā)模型 結核 肺 異煙肼 基因型N-乙酰化酶2 PCR結合限制性片段長度多態(tài)性 液相色譜-串聯(lián)質譜分析 結核病 血漿藥物濃度 每公斤體重給藥劑量 液相色譜-串聯(lián)質譜 分析(LC/MS-MS) PCR結合限制　出處：《北京市結核病胸部腫瘤研究所》2013年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的建立小鼠慢性結核感染的治療與復發(fā)觀察模型，評價CLF與RFP、PZA組合應用時的抗結核活性以及防止復發(fā)情況。方法模擬人體感染的途徑、方式以及治療情況等，建立小鼠慢性結核感染的治療與復發(fā)評價模型，，分別應用CLF組成的兩藥、三藥聯(lián)合方案以及標準一線藥物聯(lián)合方案治療，即5RZ、5RH、5CZ、5CRZ、2HRZ/3HR；以肺和脾組織CFU計數以及小鼠復發(fā)比例比較各組合的抗結核桿菌活性及預防復發(fā)情況。結果5CRZ組較標準治療組2HRZ/3HR有更好的治療效果：治療2周，肺CFU計數較2HRZ/3HR降低幅度大，差異有統(tǒng)計學意義（2HRZ/3HR vs.5CRZ，P＝0.000），并且5只小鼠中2只脾組織培養(yǎng)陰性；治療1個月時肺組織CFU計數降低幅度最明顯（3.73log10），脾組織培養(yǎng)全部陰性；治療2個月時5CRZ組小鼠肺脾組織培養(yǎng)全部陰性。其次殺菌活性較好的是5CZ組，效果與標準治療組相當；復發(fā)情況顯示，5CRZ和5CZ組能夠預防小鼠復發(fā)，而5RH治療3個月的復發(fā)率最高，達到84.62%（11/13），其次是5RZ組，復發(fā)率為40%（6/15）。治療4個月，5RZ和5RH兩組復發(fā)率都有所降低，前者有3只小鼠復發(fā)（3/15，20%，P＝0.055），后者7只復發(fā)（7/15，46,67%，P＝0.427），但差異均無統(tǒng)計學意義。治療5個月，只有5RZ組小鼠有復發(fā)（3/15，20%）。結論無論殺菌活性還是滅菌活性，包含CLF的組合方案抗結核桿菌效果最好，由CLF組成的5CRZ具有比標準治療方案2HRZ/3HR更強的抗結核桿菌活性及預防復發(fā)的能力，預示包含CLF的治療方案有潛在的縮短結核病治療療程的優(yōu)勢，對于減少耐藥結核以及預防耐藥結核有著重要的意義。 目的探討結核病患者N-乙�；�2(NAT2)基因型與異煙肼(INH)血藥濃度的關聯(lián)性，為臨床根據NAT2基因分型指導合理INH用藥提供依據。方法應用PCR結合限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）對121例住院結核病患者NAT2基因型分布進行檢測，同時應用液相色譜-串聯(lián)質譜分析儀（LC/MS-MS）檢測結核病患者服藥2h后血漿INH濃度。所獲數據采用單因素方差分析檢測組間差異，進而采用Tamhane蕇 T2法進行兩兩比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果121例結核病患者NAT2基因型中快乙�；停≧A，野生型）有55例，INH血藥濃度為（1.86±1.28）μg/ml；慢乙�；停⊿A，純合突變型）有17例，INH血藥濃度為（5.86±2.10）μg/ml；中間乙�；停↖A，雜合突變型）有49例，INH血藥濃度（3.49±2.60）μg/ml。121例住院結核病患者INH血藥濃度均值為（3.08±2.42）μg/ml。三種基因型INH血藥濃度比較，差異均具有顯著統(tǒng)計學意義（RA與IA，P＝0.001；RA與SA，P＝0.000；IA與SA，P＝0.002）。結論不同NAT2基因型對INH的代謝能力差異存在顯著統(tǒng)計學意義，NAT2基因型分析對結核病患者INH用藥具有重要指導意義。 目的分析結核病患者服用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺出現(xiàn)低血藥濃度的發(fā)生率，同時探討導致低血藥濃度發(fā)生的相關影響因素。方法應用液相色譜-串聯(lián)質譜分析法（LC/MS-MS）檢測196例結核病患者空腹口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺2小時后血漿藥物濃度水平；應用PCR結合限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法對其中55例異煙肼患者的N乙�；�2基因型分布進行分析。所獲取的數據分別應用一元線性及多元線性回歸分析年齡、性別、吸煙等各因素與血藥濃度之間的相關性；同時應用獨立樣本t檢驗分析體重≥50kg與＜50kg患者血藥濃度均值的差異以及異煙肼患者N乙酰化酶2三種基因型血藥濃度均值差異，以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。結果在168例、92例和125例分別服用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺患者中，低血藥濃度的發(fā)生率分別為33.93%，64.13%和46.4%，平均血藥濃度均值分別為4.22±2.33μg/ml，6.22±4.69μg/ml，22.93±11.08μg/ml。66例同時應用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺的患者中有6例出現(xiàn)低血藥濃度。一元和多元線性回歸分析顯示每公斤體重給藥劑量和NAT2基因型是顯著影響異煙肼血藥濃度水平的兩個因素，而利福平血藥濃度和每公斤體重給藥劑量相關。性別和每公斤體重給藥劑量因素在一元線性回歸分析中與吡嗪酰胺血藥濃度密切相關，但在多元線性回歸分析中性別因素不成立。獨立樣本t檢驗顯示異煙肼和吡嗪酰胺患者中體重≥50Kg的患者血藥濃度明顯低于體重＜50kg的患者（P＜0.05），三種NAT2基因分型的異煙肼患者血藥濃度值比較有顯著統(tǒng)計學差異（快乙酰化型RA,中間乙�；虸A，慢乙�；蚐A；P＜0.05）。結論結核病患者存在INH、RFP及PZA的低血藥濃度現(xiàn)象，每公斤體重給藥劑量因素對抗結核藥物血藥濃度有著直接的影響，因此抗結核治療中有必要采取治療藥物監(jiān)測（TDM）手段，對低血藥濃度的結核病人進行藥物劑量調整，達到優(yōu)化治療的目的。
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【學位授予單位】：北京市結核病胸部腫瘤研究所
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R52;R965

【共引文獻】

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1 朱慧;王彬;付雷;劉誠誠;陸宇;;吡嗪酰胺每日一次與三次給藥在小鼠體內的藥代動力學比較及其對異煙肼-利福平的影響[J];中國防癆雜志;2013年12期

本文編號：1472899