本文關(guān)鍵詞：核苷糖供體代謝網(wǎng)絡(luò)建模及其在單克隆抗體生產(chǎn)中的應(yīng)用探索

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【摘要】：單克隆抗體(mAbs)藥物是當(dāng)前國際生物藥品市場上的銷量最高的藥物,其具有巨大的商業(yè)價值,但是由于對單抗生產(chǎn)過程反應(yīng)機(jī)理的不確定和生產(chǎn)工藝的不成熟,導(dǎo)致大批量體外生產(chǎn)單克隆抗體藥物需要耗費大量的成本。核苷糖供體(NSDs)代謝網(wǎng)絡(luò)模型是單克隆抗體生產(chǎn)過程模型中的重要部分,主要因為核苷糖為糖基化反應(yīng)提供所需的單糖。建立準(zhǔn)確的NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模型,有助于了解細(xì)胞內(nèi)部的反應(yīng)機(jī)理,進(jìn)一步對細(xì)胞代謝過程進(jìn)行定量分析。因此本文主要對NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行機(jī)理建模、特性分析以及對mAbs生產(chǎn)過程中的應(yīng)用問題進(jìn)行研究。首先,針對NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)機(jī)理模型的計算機(jī)重建問題,本文在代謝網(wǎng)絡(luò)重建的基本原則下,重建了NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)圖并推導(dǎo)化學(xué)計量反應(yīng)式。根據(jù)每種酶的不同機(jī)制推導(dǎo)出60個反應(yīng)動力學(xué)速率,并對部分反應(yīng)速率進(jìn)行修改,從BRENDA數(shù)據(jù)庫獲得網(wǎng)絡(luò)模型的酶動力學(xué)機(jī)制和動力學(xué)參數(shù)�；诖x物動態(tài)質(zhì)量守恒原則,通過60個速率方程推導(dǎo)出33個NSDs的動態(tài)質(zhì)量平衡方程式,構(gòu)建出完整的NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)機(jī)理模型,并進(jìn)行計算機(jī)重建。其次,為保證NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型的準(zhǔn)確性,需要對NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模型進(jìn)行參數(shù)估計與優(yōu)化。本文采用遺傳算法對酶的初始濃度、核苷糖供體的初始濃度和部分動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化與預(yù)估。將基于優(yōu)化參數(shù)的NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模型結(jié)果與網(wǎng)上獲取的公開實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析。由于實際實驗數(shù)據(jù)較少,對比結(jié)果一定程度上說明了所建模型的可行性和準(zhǔn)確性。最后,對mAbs生產(chǎn)過程模型進(jìn)行分析并提出單抗生產(chǎn)過程的控制框架。通過對mAbs生產(chǎn)過程進(jìn)行分析,將mAbs生產(chǎn)分成三部分：體外細(xì)胞培養(yǎng)過程,核苷糖供體代謝過程,以及細(xì)胞內(nèi)的糖基化過程。構(gòu)建了細(xì)胞培養(yǎng)過程模型、并對其進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化與模型校驗。對NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行控制變量分析,將己糖和酶分別作為控制變量進(jìn)行分析,得到酶的初始濃度對四種NSDs的產(chǎn)量具有較大的影響,·酶可以作為下一步研究的控制變量。最后,給出了單抗生產(chǎn)過程控制的基本框架,為后續(xù)工作指明方向。
【關(guān)鍵詞】：NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu) 動態(tài)機(jī)理建模 參數(shù)估計與優(yōu)化 單克隆抗體生產(chǎn)模型 控制框架
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R392
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-13
• 符號說明13-15
• 第一章 緒論15-25
• 1.1 課題研究的背景和意義15
• 1.2 系統(tǒng)生物學(xué)研究現(xiàn)狀15-17
• 1.3 代謝組學(xué)研究現(xiàn)狀17-19
• 1.4 代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)的概述19-22
• 1.4.1 代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)背景19-20
• 1.4.2 代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)現(xiàn)狀20-22
• 1.5 課題來源22
• 1.6 論文組織結(jié)構(gòu)與內(nèi)容22-25
• 第二章 代謝網(wǎng)絡(luò)研究的基本理論25-37
• 2.1 代謝網(wǎng)絡(luò)25-32
• 2.1.1 米氏動力學(xué)25-27
• 2.1.2 化學(xué)計量學(xué)27-29
• 2.1.3 代謝控制分析29-32
• 2.2 數(shù)據(jù)庫32-36
• 2.2.1 KEGG數(shù)據(jù)庫32-33
• 2.2.2 BRENDA數(shù)據(jù)庫33-36
• 2.3 本章小結(jié)36-37
• 第三章 NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型重建37-67
• 3.1 代謝網(wǎng)絡(luò)模型重建的原則37-38
• 3.2 NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)模型38-54
• 3.2.1 NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)圖與化學(xué)計量式38-41
• 3.2.2 NSDs代謝模型的速率41-51
• 3.2.3 動態(tài)質(zhì)量平衡51-53
• 3.2.4 本節(jié)小結(jié)53-54
• 3.3 NSDs代謝模型的參數(shù)優(yōu)化54-62
• 3.3.1 遺傳算法優(yōu)化54-58
• 3.3.2 酶初始濃度58-59
• 3.3.3 動力學(xué)參數(shù)59-61
• 3.3.4 NSDs初始濃度61-62
• 3.4 NSDs模型的重建與結(jié)果分析62-65
• 3.5 本章小結(jié)65-67
• 第四章 單克隆抗體生產(chǎn)過程建模與優(yōu)化控制初探67-85
• 4.1 單克隆抗體生產(chǎn)過程模型分析與構(gòu)建67-74
• 4.1.1 單克隆抗體生產(chǎn)過程之間關(guān)系67-68
• 4.1.2 細(xì)胞培養(yǎng)模型與優(yōu)化68-72
• 4.1.3 N連接糖基化反應(yīng)動力學(xué)72-74
• 4.2 NSDs代謝網(wǎng)絡(luò)控制變量的分析74-81
• 4.2.1 己糖作為控制變量的分析74-78
• 4.2.2 酶作為控制變量的分析78-80
• 4.2.3 本節(jié)小結(jié)80-81
• 4.3 單克隆抗體生產(chǎn)優(yōu)化控制初探81-84
• 4.3.1 控制框架的提出81-83
• 4.3.2 優(yōu)化的展望與設(shè)想83-84
• 4.4 本章小結(jié)84-85
• 第五章 總結(jié)與展望85-87
• 5.1 總結(jié)85-86
• 5.2 展望86-87
• 參考文獻(xiàn)87-93
• 致謝93-95
• 研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文95-97
• 作者及導(dǎo)師簡介97-99
• 附錄99-107
• 附件107-108

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 丁德武;何小青;陸克中;吳璞;彭秀芬;;用約束法研究大腸桿菌代謝網(wǎng)絡(luò)的核心模型[J];計算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2010年06期

2 許國旺;路鑫;楊勝利;;代謝組學(xué)研究進(jìn)展[J];中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報;2007年06期

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本文編號：982588