本文關(guān)鍵詞：c-Cbl介導(dǎo)IRF3泛素化負向調(diào)控抗病毒固有免疫，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：TLR、RLR和NLR三類模式識別受體(PRR)是免疫細胞識別病原保守成分啟動固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要分子。固有免疫系統(tǒng)組成了抗病毒感染的第一道防線,機體識別入侵的病毒后,PRRs通過活化下游的信號通路啟動免疫應(yīng)答,進而分泌Ⅰ型干擾素(Interferons, IFNs)清除病毒。在病毒感染中,轉(zhuǎn)錄因子IRF3(Interferon regulatory factor3)被磷酸化激活,二聚化后轉(zhuǎn)入細胞核,誘導(dǎo)干擾素的分泌和啟動細胞抗病毒免疫反應(yīng)。對IRF3翻譯后修飾的研究中,泛素化和去泛素化在調(diào)控IRF3的活性中起重要作用。本課題擬對此展開研究,期望闡明IRF3轉(zhuǎn)錄后修飾在模式識別受體介導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)中的分子機制,為病毒感染性疾病防治新方法的建立提供新的候選分子。 c-Cbl (Casitas B-lineage lymphoma)是細胞中的原癌基因,在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中檢測到有廣泛突變。作為E3泛素酶,c-Cbl是受體酪氨酸激酶的重要調(diào)節(jié)分子。c-Cbl的TKB (tyrosine kinase binding)結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合受體酪氨酸激酶,c-Cbl的RING手指結(jié)構(gòu)域?qū)λ腅3酶活性起到重要作用。以前的研究表明,c-Cbl可以作為E3分子調(diào)控RIG-I、IRF8等分子泛素化,與細胞Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生以及抗病毒反應(yīng)有密切的關(guān)系。 我們研究發(fā)現(xiàn)c-Cbl能負向調(diào)控PRRs誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,用特異性的c-Cbl干擾RNA下調(diào)小鼠來源的巨噬細胞c-Cbl表達,能夠促進VSV、poly(I:C)和LPS刺激誘導(dǎo)的IFN-p的產(chǎn)生。利用雙熒光素酶報告基因方法,用c-Cbl篩選了細胞抗病毒信號通路上重要的節(jié)點蛋白RIG-I、MAYS、TBK1和IRF3,結(jié)果發(fā)現(xiàn)c-Cbl能夠明顯影響IR3蛋白的穩(wěn)定性,而未見其mRNA水平的變化。同時,我們用免疫共沉淀的方法檢測到c-Cbl與IRF3在生理狀態(tài)下能夠結(jié)合,且證實c-Cbl可以促進IRF3的K-48位泛素化及其蛋白酶體途徑的降解,從而負向調(diào)控病毒感染誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。 綜上所述,我們研究證實c-Cbl通過影響IRF3蛋白的穩(wěn)定性,從而調(diào)控Ⅰ型干擾素的表達。眾所周知,病毒感染機體后,機體通過產(chǎn)生干擾素來清除病毒,但維持一個適當水平的干擾素對機體本身的穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的,而c-Cbl在其中起到一個重要的調(diào)控作用。因此,我們的研究不僅提供了一個細胞抗病毒感染中新的負反饋調(diào)節(jié)機制,同時也對抗病毒藥物的研制和自身免疫疾病藥物的發(fā)展提供了一個潛在靶點。
【關(guān)鍵詞】：Ⅰ型干擾素 干擾素調(diào)節(jié)因子3 c-Cb1 固有免疫
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R392
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 縮略詞表9-11
• 1 前言11-14
• 2 材料與方法14-20
• 3 實驗結(jié)果20-38
• 4 討論38-41
• 參考文獻41-44
• 綜述44-53
• 參考文獻50-53
• 作者簡歷及在學(xué)期間所取得的科研成果53

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 馬海濤;;全球創(chuàng)新型城市建設(shè)的模式提煉[J];科學(xué);2013年04期

2 李翔;田nI;張艷;;NLRP3炎性復(fù)合體在抗感染免疫中的作用[J];細胞與分子免疫學(xué)雜志;2012年04期

  本文關(guān)鍵詞：c-Cbl介導(dǎo)IRF3泛素化負向調(diào)控抗病毒固有免疫，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：286546