發(fā)布時(shí)間：2020-06-08 00:09

【摘要】：第一章 硝基酪氨酸對(duì)正常大鼠(-腎上腺素能受體介導(dǎo) 血管反應(yīng)性的影響 目的:應(yīng)用活體動(dòng)物和離體動(dòng)脈環(huán)張力實(shí)驗(yàn)觀察硝基酪氨酸(3 nitro L tyrosine,3-NT)對(duì)健康大鼠(-腎上腺素能受體介導(dǎo)血管反應(yīng)性的影響并探討其機(jī)制。 方法:活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 雄性SD大鼠隨機(jī)分成對(duì)照組(n = 12)和3 - NT組 (n = 12)。兩組動(dòng)物分別于注入生理鹽水和3 - NT(2.5 (mol/kg)30 min、90 min后,靜脈注射(1-腎上腺素能受體激動(dòng)劑去氧腎上腺素(PE; 0.5～2.5 (g/kg)或垂體加壓素(1.3 ～ 5.2 (g/kg),記錄注藥后MAP的增加百分比。血管環(huán)張力實(shí)驗(yàn) 健康雄性SD大鼠處死后取出胸主動(dòng)脈,制成動(dòng)脈環(huán)并置于Krebs- Ringer液中,以累加給藥方式給予PE(10-9 ～ 3 ( 10-5mol/L)建立PE的劑量 反應(yīng)曲線;五次清洗后,將標(biāo)本隨機(jī)對(duì)半分為重復(fù)對(duì)照組(Krebs- Ringer液)和3 - NT組(含有250 (mol/L 3 - NT Krebs- Ringer液)孵化60 min后,重復(fù)上述PE激發(fā)的血管收縮反應(yīng)。 結(jié)果 注射3-NT(2.5 (mol/kg)后明顯抑制PE引起的MAP增高且呈時(shí)間依賴性,與對(duì)照組相比有顯著差異(P 0.05),而對(duì)垂體加壓素引起的MAP增高沒(méi)有影響。在血管環(huán)張力實(shí)驗(yàn)中,對(duì)照組及3-NT組對(duì)PE的濃度反應(yīng)曲線和Emax、EC50均沒(méi)有顯著差異。 結(jié)論 3-NT選擇性抑制了(1-腎上腺素能受體介導(dǎo)的血?jiǎng)恿W(xué)反應(yīng)但這種作用似乎與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗(-腎上腺素能受體無(wú)關(guān),提示3-NT可能通過(guò)其他未知的途徑干擾(-腎上腺素能受體介導(dǎo)的血管反應(yīng)性。 第二章 硝基酪氨酸對(duì)血管平滑肌細(xì)胞α1D-腎上腺素能受體 mRNA表達(dá)的影響 目的:探討硝基酪氨酸(3-nitro-L-tyrosine,3 - NT)對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞α1D-腎上 WP=5 腺素能受體表達(dá)的影響。 方法:貼壁法原代培養(yǎng)大鼠血管平滑肌細(xì)胞,將細(xì)胞隨機(jī)分成兩組:①濃度組:不同濃度(1、10、100、200 umol/L)3- NT分別干預(yù)24小時(shí);②時(shí)間組:100 umol/L 3- NT分別干預(yù)12、24、48、72小時(shí)。利用RT-PCR檢測(cè)兩組細(xì)胞α1D-腎上腺素能受體(α1D- AR)mRNA的表達(dá)量的改變。 結(jié)果:隨著3 - NT干預(yù)濃度的增高,血管平滑肌細(xì)胞α1D-腎上腺素能受體(α1D- AR)mRNA的表達(dá)量呈逐步下降的過(guò)程,與未干預(yù)組相比,最大可降低28.8%(P 0.05)。與之相對(duì)應(yīng)的,各時(shí)間點(diǎn)α1D-腎上腺素能受體mRNA的表達(dá)量也呈逐步下降的過(guò)程,48小時(shí)達(dá)到最低,較之未干預(yù)組下降了34.9%(P 0.05)。 結(jié)論 3 - NT濃度及時(shí)間依賴性降低了α1D-腎上腺素能受體mRNA的表達(dá),可能是臨床某些病理狀態(tài)下(如感染性休克)出現(xiàn)血管低反應(yīng)的原因之一。 第三章 抗氧化劑對(duì)感染性休克大鼠血管低反應(yīng)性的抑制作用 及機(jī)制探討 目的: 觀察異丙酚、尿酸和5-甲氧色胺三種抗氧化劑對(duì)感染性休克大鼠血管低反應(yīng)性的抑制作用并探討其機(jī)制。 方法: 50只SD大鼠隨機(jī)分成五組:①對(duì)照組(n = 10);②感染性休克組(n = 10):LPS(Sigma)15mg/kg 靜脈注射;③異丙酚治療組(n = 10):注射LPS 1h后異丙酚10 mg/kg靜脈注射, 繼以10 mg/kg· h靜脈持續(xù)泵入;④尿酸組( 注射LPS 1h后200 mg/kg i.p, n = 10)。⑤陽(yáng)性對(duì)照組: 5-甲氧色胺治療組(注射LPS 1h后10 mg/kg i.p, n = 10)注射LPS 6 h后,各組動(dòng)物靜注去氧腎上腺素(PE, 0.5 - 2.5 (g/kg),記錄注藥后MAP的增加百分比。所有in vivo實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)作張力實(shí)驗(yàn),建立PE的劑量-反應(yīng)曲線并計(jì)算相應(yīng)的Emax、EC50值。注射LPS 6h后檢測(cè)各組動(dòng)物血漿丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和3-NT的濃度。 結(jié)果:靜脈注射PE后,休克組動(dòng)物MAP的增長(zhǎng)率與對(duì)照組相比顯著降低(P 0.01);而異丙酚組、5-甲氧色胺組及尿酸組MAP對(duì)PE的反應(yīng)較之休克組分別增高了29.4%、43.05% 和37.7%(P 0.05)。休克組大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)對(duì)PE反應(yīng)的Emax、EC50值與對(duì)照組相比明顯減弱,差異顯著(P 0.05),而三組治療組胸主動(dòng)脈環(huán)對(duì)PE反應(yīng)的Emax、EC50值與休克組比較有明顯改善。表明異丙酚、5-甲氧色胺和尿酸治療后血管反應(yīng)性有顯著改善。休克組動(dòng)物血漿MDA、NO和3-NT的含量明顯增高,與對(duì)照組相比有顯著差異(P 0.05)。經(jīng)三種 WP=6 抗氧化劑治療后血漿MDA、NO和3-NT的含量明顯低于休克組(P 0.05)。 結(jié)論:抗氧化劑通過(guò)有效清除氧自由基,減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成,抑制體內(nèi)NO的過(guò)量合成,繼而減少了3-NT的產(chǎn)生,從而改善休克動(dòng)物的血管低反應(yīng)性,對(duì)臨床感染性休克病人循環(huán)機(jī)能障礙的治療可能有積極作用。
【圖文】：

1.1 ONOO-依賴性途徑感染性休克時(shí)細(xì)菌內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)激活體內(nèi)的一氧化氮合酶（NOS）,以左旋精氨酸為底物發(fā)應(yīng)生成 NO 和瓜氨酸[7]。同時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞釋放出大量的超氧陰離子（O2-），，NO 與 O2-反應(yīng)的速度是正常狀態(tài)下超氧化物歧化酶與 O2-反應(yīng)速度的 3 倍，因此感染性休克時(shí)大量產(chǎn)生的 NO 迅速與 O2-反應(yīng)生成多種活性氮物質(zhì)（NO2、N2O3、ONOO-），其中過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-）是主要產(chǎn)物。在 37。C、PH 7.4 的生理環(huán)境中，ONOO-的半衰期為 1 秒。而ONOO-與 CO2的反應(yīng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于 ONOO-的衰變時(shí)間，反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物（ONOOCO2）使 ONOO-的硝基化作用加強(qiáng)。ONOO-介導(dǎo)的酪氨酸硝基化過(guò)程主要包括：1、ONOO-在金屬酶（如 CuSOD、HRP、MPO）的催化作用下與 Fe3+活性中心反應(yīng)形成中間產(chǎn)物（oxo-Fe4+）和 NO2，NO2與酪氨酸的芳香環(huán)結(jié)合生成 3-NT[8]；或 ONOO-在水合作用下生成共扼酸——ONOOH，后者分解產(chǎn)生 NO2，或質(zhì)子化形成具有高度活性的基團(tuán)——ONOOH*，NO2與 ONOOH*進(jìn)一步結(jié)合至酪氨酸或酪氨酸殘基形成硝基酪氨酸。2、ONOO-/ONOOH 與酪氨酸直接反應(yīng)，第一步生成酪氨酰自由基（TYR.）

學(xué)位論文酸硝基化的發(fā)生與活化的吞噬細(xì)胞（包括中胞）直接相關(guān)。用 3-NT 的單克隆抗體進(jìn)行漿內(nèi)及細(xì)胞周圍均有 3-NT 的陽(yáng)性表達(dá)[10]。硝基化是硝基酪氨酸形成的主要途徑之一。產(chǎn)物之一，也是髓過(guò)氧化物酶（MPO）和乳過(guò)50 umol·L-1）的 NO2-能有效競(jìng)爭(zhēng)其他的底物。ADPH 氧化酶的作用下釋放出 O2-、MPO 和 LPO，參與作用下，MPO 或 LPO 的金屬離子發(fā)生電化 NO2-
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2702207