【摘要】：2,3,7,8-四氯二苯-對-二VA英(2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)是環(huán)境污染物多氯聯(lián)苯類化合物中毒性最強的一種。研究發(fā)現(xiàn), TCDD 有強烈的致癌、致畸、致病的毒性作用,對人體的免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等產(chǎn)生嚴重損傷,并危害肝臟、眼睛、皮膚等多種器官的功能。因此研究其作用機制具有重要的理論意義和臨床價值。 免疫系統(tǒng)是對TCDD 最敏感的靶系統(tǒng)之一,TCDD 對機體的細胞免疫、體液免疫和抵抗力都有顯著的抑制效應。而隱藏在這一系列功能改變下面的分子水平機制研究也逐漸得到深入。TCDD 的芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)介導途徑、TCDD 對多種激酶信號轉(zhuǎn)導途徑的干預、對細胞內(nèi)Ca2+代謝、自由基代謝的影響、TCDD 與激素受體的相互作用是近年來研究的幾個主要方向。其中,以TCDD的AhR 介導途徑得到最多的關(guān)注。 AhR 被認為是TCDD 在細胞內(nèi)的重要受體,在TCDD 免疫毒性介導途徑中起到重要作用,其可能機制是,AhR 與TCDD 結(jié)合后被激活,隨即進入細胞核結(jié)合AhR核轉(zhuǎn)位因子,然后通過識別并結(jié)合效應基因的啟動子、增強子等基因調(diào)控元件,增強或抑制效應基因的表達,從而直接或間接影響淋巴細胞的功能。 我們的前期研究也發(fā)現(xiàn):○1 TCDD 對B 淋巴細胞的功能存在顯著的抑制效應;○2 B 淋巴細胞存在AhR;○3 AhR 是TCDD 抑制B 淋巴細胞功能的重要介導途徑;○4可能有非AhR 依賴的信號轉(zhuǎn)導途徑存在。同時也有其他實驗室研究資料表明,AhR并非是TCDD 毒理效應的唯一介導途徑。 綜合以上研究資料可以看出,如采用一定研究手段抑制TCDD毒理作用中AhR基因的表達,可具有以下兩方面的意義,1)觀察抑制AhR表達是否阻斷TCDD免疫毒性作用,為TCDD中毒癥狀的治療提供靶點及理論依據(jù);2)觀察AhR表達的下降程度與TCDD免疫毒性的減弱程度之間的關(guān)系,明確AhR在TCDD免疫毒性作用介導過程中的地位,進一步揭示TCDD的毒性作用機制。 近年在分子生物學研究領域引起廣泛重視的RNA干擾(RNA interference,RNAi)
【圖文】：

)信號轉(zhuǎn)導途徑的干預、對細胞內(nèi)Ca代謝、自由基代謝的影響、TCD相互作用是近年來研究的幾個主要方向[11-14]。其中，，以TCDD的Ah最多的關(guān)注。1976年P(guān)olland等[15]發(fā)現(xiàn)AhR的存在以來，AhR最受關(guān)注的作用是它在謝機制中的重要地位[16]，如對細胞色素P450超家族1A家族1型酶(CyA1，Cyp1a1)的誘導合成等；另一個就是它對TCDD毒性的介導作用免疫系統(tǒng)，尤其是淋巴細胞的抑制效應即是其中一個重要方面�，F(xiàn)有AhR介導TCDD毒性的大體機制[18]是：靜息狀態(tài)的AhR與兩分子熱休克存在于細胞漿；當與TCDD結(jié)合以后被激活，釋放熱休克蛋白90，然后因子(AhR nuclear translocator, ARNT)等數(shù)種輔基結(jié)合，并由細胞漿轉(zhuǎn)通過與效應基因的啟動子、增強子等基因調(diào)控元件內(nèi)的特異識別XRE等)結(jié)合，增強或抑制效應基因的表達，從而直接或間接影響淋巴

18圖 3.哺乳動物細胞內(nèi) RNAi 作用機制模型 RNA interference in mammalian cells. Short hairpin RNAs dsRNA stems, are expressed from RNA polymerase III proorated into the RNA induced silencing complex (RISC), resognate mRNAs. Small interfering RNAs (siRNAs), contain bypass the requirement for Dicer and are directly incorpor[51].被開發(fā)利用來作為一項繼基因敲除(gene knock o表達的得力工具[37]。Boutros等[38]運用高產(chǎn)量)分析了19,740個果蠅培養(yǎng)細胞內(nèi)的雙鏈RNA(dsR測基因的功能進行檢測，發(fā)現(xiàn)了其中438個dsRN
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2005
【分類號】：R392.1

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 楊小芳,王沭沂;TCDD及其研究進展[J];中國公共衛(wèi)生;2000年11期

本文編號：2570355