【摘要】： 雌激素受體(estrogen receptor,ER)是核受體超家族(nucleus receptor,NR)成員之一。作為一種激素受體,ER能夠被其配體雌激素中的主要成分雌二醇(steroid hormone 17?-estradiol,E2 )激活。ER廣泛地分布在雌性或雄性生殖系統(tǒng)、乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的部分區(qū)域里。同時(shí),ER還參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等各種重要的生理調(diào)控過程。 ER可以分成ERα和ERβ兩個(gè)亞型,它們都由4個(gè)不同的功能域組成,每個(gè)功能域都發(fā)揮不同的作用。這4個(gè)功能域分別是:轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(A/B)、配體結(jié)合區(qū)(LBD)、鉸鏈區(qū)(Hinge)和DNA結(jié)合區(qū)(DBD)。本文中,我們通過構(gòu)建ERα的不同缺失突變體(ER△LBD、ER△DBD和ER△Hinge)來研究不同功能域在細(xì)胞增殖、亞細(xì)胞定位和E2刺激對(duì)ERα亞細(xì)胞定位的影響。結(jié)果表明,ERα呈核多漿少的分布、ER△LBD為核定位、ER△DBD為核多漿少分布、ER△Hinge主要分布在漿,核中有很少量。進(jìn)一步分析表明,E2誘導(dǎo)的ERα入核是入核序列(NLS)依賴性。此外,我們還發(fā)現(xiàn),ERα能夠增強(qiáng)293Τ細(xì)胞增殖,且這種促增殖效應(yīng)依賴于ERα在細(xì)胞核與胞漿的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。 視黃素X受體(retinoid X receptor, RXR)屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員,其配體視黃素(retinoids)是天然的或人工合成的維生素A衍生物。視黃素通過RXRs的介導(dǎo)在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡過程中發(fā)揮重要的作用。RXRα能夠與ERα結(jié)合形成異源二聚體,但RXRα在協(xié)助ERα轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的作用未見報(bào)導(dǎo)。我們的研究表明,RXRα能夠協(xié)助突變體ER△DBD和ER△Hinge出核,并且當(dāng)E2處理細(xì)胞后,出核的ER△DBD又重新回到核中,而出核的ER△Hinge不受影響。結(jié)果提示,ERα不同功能域在與RXRα、E2作用時(shí)發(fā)揮不同的功能。 總之,通過研究,我們確定了ERα不同功能域在其亞細(xì)胞定位、促細(xì)胞增殖中的作用,并且發(fā)現(xiàn)RXRα能夠協(xié)助ER△DBD和ER△Hinge出核。這為我們進(jìn)一步研究ERα和E2的作用機(jī)理以及更有效地防治乳腺癌提供了一些研究思路。
[Abstract]:Estrogen receptor (estrogen receptor,ER) is a member of nuclear receptor superfamily (nucleus receptor,NR). As a hormone receptor, ER can be activated by estradiol estradiolone E2, the main component of estrogen. ER is widely distributed in female or male reproductive system, mammary gland, and parts of central nervous system. At the same time, ER also participates in various important physiological regulation processes such as cell proliferation, differentiation and apoptosis. ER can be divided into two subtypes, ER 偽 and ER 尾, which are composed of four different functional domains, each of which plays a different role. The four functional domains are: transcriptional activation region (A- / B), ligand binding region (LBD), hinge region (Hinge) and DNA binding region (DBD). In this paper, we constructed different deletion mutants of ER 偽 (ER LBD,ER DBD and ER Hinge) to study the effects of different functional domains on the subcellular localization of ER 偽 in cell proliferation, subcellular localization and E2 stimulation. The results showed that the distribution of ER 偽 was less, that of ER LBD was nuclear localization, that of ER DBD was less than that of nucleus, and that of ER Hinge was mainly distributed in plasma, and there was a small amount of ER Hinge in nucleus. Further analysis showed that E2 induced ER 偽 nucleation was (NLS) dependent. In addition, we also found that ER 偽 can enhance the proliferation of 293T cells, and this proliferative effect depends on the normal transport of ER 偽 in nucleus and cytoplasm. Retinoid X receptor (retinoid X receptor, RXR) is a member of steroid / thyroid hormone receptor superfamily, and its ligand retinoid (retinoids) is a natural or synthetic vitamin A derivative. Retinin plays an important role in cell growth, differentiation and apoptosis through RXRs. RXR 偽 can bind with ER 偽 to form heterodimer, but the role of RXR 偽 in assisting ER 偽 transport has not been reported. Our results show that RXR 偽 can assist the nucleation of ER DBD and ER Hinge, and when E2 is treated, the ER DBD of the nucleation returns to the nucleus, but the ER Hinge of the nucleus is not affected. The results suggest that different functional domains of ER 偽 play different roles in the interaction with RXR 偽 and E2. In conclusion, we confirmed the role of different functional domains of ER 偽 in its subcellular localization and proliferation, and found that RXR 偽 can assist ER DBD and ER Hinge to produce nuclei. This provides us with some ideas for further study on the mechanism of ER 偽 and E2 and for more effective prevention and treatment of breast cancer.
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號(hào)】：R341

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本文編號(hào)：2261901