【摘要】：背根神經(jīng)節(jié)是痛覺信息傳遞的第一站,其神經(jīng)元細(xì)胞表面阿片受體的表達(dá)與調(diào)控對于阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果具有重要的意義。本論文主要以小鼠背根節(jié)神經(jīng)元為研究對象,以細(xì)胞表面的Delta阿片受體(DOR)的調(diào)控為核心,通過細(xì)胞生物學(xué)、電生理學(xué)和藥理學(xué)等方法研究了DOR在細(xì)胞表面的表達(dá)與調(diào)控機(jī)制。受體插入到細(xì)胞表面的途徑可以分為兩類:與刺激耦聯(lián)的可調(diào)節(jié)分泌途徑和與刺激無關(guān)的持續(xù)分泌途徑。背根節(jié)小神經(jīng)元中,Mu阿片受體通過持續(xù)分泌途徑上膜,而大部分DOR與神經(jīng)肽類物質(zhì)共存于大致密芯囊泡中。我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞受到傷害性刺激時(shí)胞內(nèi)鈣濃度升高,細(xì)胞發(fā)生胞吐,DOR插入到細(xì)胞膜表面,增加了膜表面受體總量,即DOR的上膜以依賴于鈣濃度升高的方式受傷害性刺激的調(diào)控。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DOR進(jìn)入可調(diào)節(jié)分泌途徑依賴于P物質(zhì)前體蛋白的表達(dá),前速激肽原-A基因敲除導(dǎo)致刺激無法誘導(dǎo)DOR插入到細(xì)胞膜表面,而且DOR激動(dòng)劑所誘發(fā)的大致密芯囊泡胞吐也大為減弱。此外,我們還發(fā)現(xiàn)可穿膜的DOR拮抗劑作為藥理學(xué)伴娘可以增強(qiáng)DOR上膜,這一方式是通過持續(xù)分泌途徑和可調(diào)節(jié)分泌途徑中的DOR同時(shí)增加來實(shí)現(xiàn)的,且不依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的升高。這些結(jié)果表明背根節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞表面DOR表達(dá)受多種因素調(diào)控,理解這些調(diào)控機(jī)理對于合理使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛和發(fā)展新的阿片類藥物具有重要意義。
[Abstract]:Dorsal root ganglion (DRG) is the first station for the transmission of pain. The expression and regulation of opioid receptors on the surface of neurons are of great significance to the analgesic effect of opioid drugs. In this paper, the expression and regulation mechanism of Delta opioid receptor (DOR) on the surface of mouse dorsal root ganglion (DRG) neurons was studied by means of cell biology, electrophysiology and pharmacology. The receptors inserted into the cell surface can be divided into two types: the stimulus-coupled adjustable secretory pathway and the stimulation-independent persistent secretion pathway. In the small neurons of dorsal root ganglion (DRG), the MU opioid receptor is secreted through the supermembrane through a continuous secretion pathway, and most of the DOR and neuropeptides coexist in the large dense core vesicles. We found that the intracellular calcium concentration increased when the cells were stimulated by nociceptive stimulation, and the DOR was inserted into the surface of the cell membrane, which increased the total number of the membrane surface receptors, that is, the supermembrane of DOR was regulated by the nociceptive stimulation in a manner dependent on the increase of calcium concentration. We further found that the regulated secretory pathway of DOR was dependent on the expression of substance P precursor protein, and that prokallikrein A gene knockout resulted in stimulation that could not induce DOR insertion into the surface of the cell membrane. Moreover, the large dense core vesicle exocytosis induced by DOR agonist was also weakened. In addition, we also found that transmembrane DOR antagonists as pharmacological bridesmaids can enhance the DOR supermembrane, which is achieved by the simultaneous increase of DOR in both persistent and adjustable secretion pathways. And does not depend on the increase of intracellular calcium concentration. These results suggest that the expression of DOR on the surface of dorsal root ganglion neurons is regulated by many factors. Understanding these mechanisms is of great significance for the rational use of opioid drugs for analgesia and the development of new opioid drugs.
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號】：R33

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本文編號：2226164