本文選題：vasostatin + 細菌雙雜交系統(tǒng)��； 參考：《第二軍醫(yī)大學》2005年碩士論文

【摘要】：1998年一種內(nèi)皮細胞抑制因子從經(jīng)EB病毒轉(zhuǎn)化的B細胞系培養(yǎng)液上清中提純出來,經(jīng)鑒定證實為Calreticulin [Calreticulin主要作為ER(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))中Ca~(2+)的貯存器參與Ca~(2+)的信號轉(zhuǎn)導]N-端的一個片段。該片段經(jīng)純化重組可以抑制內(nèi)皮細胞增殖,但對其它細胞系沒有作用,并且在體內(nèi)抑制新生血管生成。因而將Calreticulin N-端的這個片段命名為vasostatin,它包含1～180aa,是Calreticulin中最保守的區(qū)域,與其它蛋白序列沒有任何同源性。將vasostatin接種到無胸腺小鼠體內(nèi)可明顯抑制人Burkitt淋巴瘤、結(jié)腸癌的生長。與其它血管生成抑制因子相比,vasostatin與其所在的大分子Calreticulin都具有血管生成抑制作用。vasostatin是一個分子量小,可溶于水且穩(wěn)定的分子,便于生產(chǎn)和運輸。作為一個專門作用于增生內(nèi)皮細胞的血管生成抑制因子,vasostatin在癌癥的治療上具有潛在的應(yīng)用價值。 Vasostatin不與Ca~(2+)結(jié)合,但它可與整合素α亞單位的胞內(nèi)區(qū)相結(jié)合調(diào)節(jié)細胞的粘附,還可以與糖皮質(zhì)激素、雄激素、視黃酸的核受體相互作用影響其與DNA結(jié)合。有報道稱calreticulin在體外專一與內(nèi)皮細胞可逆性結(jié)合,在體內(nèi)選擇性停留在血管內(nèi)皮表面,提示這可能與Vasostatin與內(nèi)皮細胞的特異作用有關(guān)。Vasostatin還被發(fā)現(xiàn)可促進內(nèi)皮細胞釋放NO(一氧化氮)。盡管NO在血管生成中的作用還有爭議,但研究表明它具有抑制血管生成和內(nèi)皮細胞遷移的作用。體外實驗尚未證明Vasostatin對內(nèi)皮細胞生長抑制是由NO介導的。然而我們相信vasostatin對血管增生和腫瘤生長的抑制作用主要還是通過對內(nèi)皮細胞增生的抑制實現(xiàn)的。體外培養(yǎng)中,加入vasostatin不會抑制腫瘤細胞的生長。而經(jīng)vasostatin治療的小鼠腫瘤組織形態(tài)上與對照組無差異,腫瘤遠端的血管未見異常,腫瘤內(nèi)部的血管損傷也無證據(jù)表明是由vasostatin引起的。這些都表明vasostatin對腫瘤細胞無直接作用,它的抗腫瘤作用與它的抑制新血管生成有關(guān),而不是由它對腫瘤血管的細胞毒作用引起的。 目前關(guān)于Vasostatin抗血管生成的幾種可能機制包括產(chǎn)生自由基如陰離子和NO,上調(diào)Fas/FasL系統(tǒng)等。但Vasostatin抑制內(nèi)皮細胞生長的確切機制還不清楚。 Laminin(層粘連蛋白)是ECM(細胞外基質(zhì))中的多功能糖蛋白,構(gòu)成BM(基底膜)的主要結(jié)構(gòu),在細胞的粘附、生長、遷移、分化中發(fā)揮重要作用。我們知道內(nèi)皮細胞表達細胞外基質(zhì)蛋白laminin,而Vasostatin特定的作用于laminin的α5γ1鏈。
[Abstract]:In 1998, an endothelial cell inhibitory factor was isolated from the supernatant of B cell line transformed by EB virus. It was identified as a fragment of the N-terminal of Calreticulin [Calreticulin mainly acts as a storage unit of Ca~(2 in ER (endoplasmic reticulum) to participate in the signal transduction of Ca~(2]. This fragment can inhibit endothelial cell proliferation, but has no effect on other cell lines, and inhibits angiogenesis in vivo. Therefore, the N- terminal fragment of Calreticulin is named vasostatin, which contains 1T 180aa and is the most conserved region in Calreticulin and has no homology with other protein sequences. Inoculating vasostatin into thymus-free mice significantly inhibited the growth of human Burkitt lymphoma and colon cancer. Compared with other angiogenesis inhibitors, vasostatin and its macromolecule Calreticulin have angiogenesis inhibition. Vasostatin is a small molecular weight, soluble in water and stable molecule, which is easy to be produced and transported. Vasostatin, an inhibitor of angiogenesis that acts specifically on proliferative endothelial cells, has potential application in the treatment of cancer. Vasostatin does not bind to Ca~(2, but it can bind to the intracellular domain of integrin 偽 subunit to regulate cell adhesion, and it can interact with the nuclear receptors of glucocorticoid, androgen and retinoic acid to affect its binding to DNA. It has been reported that calreticulin specifically reversibly binds to endothelial cells in vitro and selectively stays on the surface of vascular endothelial cells in vivo, suggesting that this may be related to the specific effect of Vasostatin on endothelial cells. Vasostatin has also been found to promote the release of no (nitric oxide) from endothelial cells. Although the role of no in angiogenesis is still controversial, it has been shown to inhibit angiogenesis and endothelial cell migration. In vitro experiments have not yet proved that the inhibition of endothelial cell growth by Vasostatin is mediated by no. However, we believe that the inhibitory effect of vasostatin on vascular proliferation and tumor growth is mainly through the inhibition of endothelial cell proliferation. In vitro culture, the addition of vasostatin does not inhibit the growth of tumor cells. However, there was no difference in the morphology of tumor tissues between the mice treated with vasostatin and that in the control group. There was no abnormal blood vessel in the distal part of the tumor, and no evidence of vascular injury within the tumor was found to be caused by vasostatin. These results suggest that vasostatin has no direct effect on tumor cells and its antitumor effect is related to its inhibition of neovascularization rather than its cytotoxicity to tumor vessels. Several possible mechanisms of Vasostatin against angiogenesis include the production of free radicals such as anions and no, and the up-regulation of Fas/FasL systems. However, the exact mechanism of Vasostatin inhibiting endothelial cell growth is unclear. Laminin (Laminin) is a multifunctional glycoprotein in ECM (extracellular matrix), which constitutes the main structure of BMN and plays an important role in cell adhesion, growth, migration and differentiation. We know that endothelial cells express extracellular matrix protein laminin, and Vasostatin specifically acts on the 偽 5 緯 1 chain of laminin.
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2005
【分類號】：R341

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本文編號：1985105