本文選題：幽門(mén)螺桿菌　切入點(diǎn)：表位疫苗　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2007年博士論文

【摘要】： 幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍的主要病原菌,與胃癌、胃粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤密切相關(guān),已被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類(lèi)致癌因子。目前臨床治療H. pylori感染主要方法為聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和抗生素的療法,雖然在一定程度上能清除H. pylori,但患者對(duì)藥物的依從性差、抗生素耐藥菌株不斷出現(xiàn)、再感染的發(fā)生及藥物的不良反應(yīng)等,這都使臨床藥物治療受到限制。有效的預(yù)防性和治療性H. pylori疫苗可以克服上述藥物治療H.pylori的不足,被認(rèn)為是控制H. pylori感染的最有前景的方法,是根除H. pylori感染的希望。 基于表位疫苗設(shè)計(jì)(Epitope-based Vaccine Design,EBVD)的策略被認(rèn)為是第四代疫苗,其著眼點(diǎn)是免疫應(yīng)答的功能單位——表位。表位疫苗明顯的優(yōu)勢(shì)是設(shè)計(jì)靈活、針對(duì)性強(qiáng),選擇優(yōu)勢(shì)表位進(jìn)行合理的組合設(shè)計(jì),能夠誘導(dǎo)高效、安全、特異的免疫應(yīng)答。近年來(lái),表位疫苗已經(jīng)成為研制感染性疾病、惡性腫瘤以及自身免疫性疾病等疫苗設(shè)計(jì)的新方向,并取得顯著進(jìn)展。H.pylori自然感染可通過(guò)免疫偏差、免疫顛覆和免疫缺陷等機(jī)制逃避機(jī)體的清除,進(jìn)而引起機(jī)體對(duì)H.pylori自身天然蛋白成分的免疫耐受,研究表明僅僅選用H.pylori天然抗原進(jìn)行免疫治療是很難打破機(jī)體免疫耐受,激發(fā)有效的免疫應(yīng)答,因此,必須對(duì)天然抗原分子進(jìn)行設(shè)計(jì)、修飾和改造。蛋白抗原發(fā)揮其功能主要通過(guò)表位來(lái)體現(xiàn)特異性,這些表位不僅包括B細(xì)胞表位、Th細(xì)胞表位、CTL表位等與免疫識(shí)別相關(guān)的結(jié)構(gòu),而且還同時(shí)存在毒性或抑制性表位等不利于免疫保護(hù)的因素。為了提高蛋白抗原的保護(hù)性,就必須在表位水平上作出選擇和設(shè)計(jì)以得到理想的疫苗分子。借鑒其它疾病表位疫苗的設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn),選擇H.pylori優(yōu)勢(shì)抗原的保護(hù)性、特異性、免疫原性強(qiáng)的表位進(jìn)行設(shè)計(jì),輔以粘膜佐劑來(lái)激發(fā)更強(qiáng)、更特異的、不同于自然感染時(shí)的粘膜免疫應(yīng)答,有可能打破免疫耐受,達(dá)到預(yù)防或治療H.pylori感染的目的。 H.pylori感染免疫治療后的保護(hù)機(jī)制較為復(fù)雜,所設(shè)計(jì)的不同類(lèi)型H.pylori治療疫苗的免疫應(yīng)答機(jī)制也存在差異。在細(xì)胞免疫方面,已有很好的證據(jù)證實(shí):CD4~+T細(xì)胞對(duì)于H.pylori的免疫保護(hù)是必需的,并且,隨著對(duì)H.pylori疫苗治療效果及機(jī)制研究的深入,逐漸認(rèn)識(shí)到機(jī)體抵抗H.pylori感染的保護(hù)性機(jī)制可能為一種Th1/Th2同時(shí)存在的平衡應(yīng)答模式;在體液免疫方面,不能完全排除特異性體液免疫應(yīng)答的作用,基于對(duì)H.pylori感染免疫機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和本室先前H.pylori感染治療的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果,H.pylori治療性疫苗的設(shè)計(jì)可能遵循以CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的Th1/Th2平衡應(yīng)答為主,兼顧特異性體液免疫的基本策略。 在H.pylori的已知蛋白抗原中,尿素酶B亞單位(UreB)和粘附素(HpaA)是已經(jīng)證實(shí)具有很強(qiáng)的抗原性和免疫保護(hù)力的抗原。本課題在本室成功篩選和鑒定UreB多個(gè)Th細(xì)胞表位的基礎(chǔ)上,選用UreB三個(gè)優(yōu)勢(shì)性Th細(xì)胞表位(兩個(gè)Th2,一個(gè)Th1表位)和文獻(xiàn)報(bào)道UreB的一個(gè)B細(xì)胞表位、HpaA的一個(gè)B細(xì)胞表位以及分子內(nèi)佐劑LTB,通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和分析對(duì)天然抗原表位進(jìn)行分子設(shè)計(jì)、重組、優(yōu)化、計(jì)算機(jī)分子結(jié)構(gòu)模建等獲得理論上最佳組合方式,按此組合方式構(gòu)建了表達(dá)H.pylori五個(gè)表位多肽基因(HUepi)與ltB基因的表位疫苗融合蛋白,經(jīng)抗原特性及各表位功能分析后,進(jìn)行口服免疫治療小鼠H.pylori感染的試驗(yàn),觀察H.pylori清除效果及相應(yīng)的免疫應(yīng)答過(guò)程,為H.pylori治療性疫苗的設(shè)計(jì)與完善奠定基礎(chǔ)。本課題的主要研究方法、結(jié)果與結(jié)論如下: 1.治療性幽門(mén)螺桿菌表位疫苗的設(shè)計(jì) 選用UreB三個(gè)優(yōu)勢(shì)性Th細(xì)胞表位(兩個(gè)Th2,一個(gè)Th1表位)和文獻(xiàn)報(bào)道UreB的一個(gè)B細(xì)胞表位、HpaA的一個(gè)B細(xì)胞表位以及分子內(nèi)佐劑LTB,利用RANKPEP軟件、DNAstar軟件進(jìn)行表位組合順序分析和串聯(lián)表位與分子內(nèi)佐劑LTB之間連接linker的設(shè)計(jì),獲得理論上最佳組合方式,采用Robetta、Modeller和SPDB viewer軟件進(jìn)行表位融合蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)的模建,獲得理論上最接近天然狀態(tài)下的三級(jí)結(jié)構(gòu)。 2.治療性幽門(mén)螺桿菌表位疫苗融合蛋白抗原的構(gòu)建、表達(dá)、純化 按照第一部分的設(shè)計(jì),在本室成功構(gòu)建表位融合蛋白Uepi的基礎(chǔ)上,分別克隆了表位多肽基因HUepi和ltB基因,采用重疊延伸PCR的方法將兩段基因按照預(yù)先設(shè)計(jì)的方向通過(guò)linker連接起來(lái),獲得表位多肽與ltB的融合基因(HUepi-ltB),通過(guò)限制性?xún)?nèi)切酶NcoⅠ、XhoⅠ分別構(gòu)建原核表達(dá)載體pET22b-HUepi-ltB、pET22b-HUepi和原核表達(dá)工程菌株pET22b-HUepi-ltB/BL21、pET22b-HUepi/BL21,經(jīng)IPTG誘導(dǎo)高效表達(dá)分子量分別為20.7 kDa(HUepi-LTB)和8.3 kDa(HUepi)的表位融合蛋白,分別采用不同的純化方案對(duì)重組表位融合蛋白HUepi-LTB和HUepi進(jìn)行純化與鑒定,純化后HUepi-LTB和HUepi的蛋白純度分別為95.2%和97.6%。 3.治療性幽門(mén)螺桿菌表位疫苗融合蛋白抗原特性及各表位功能分析 表位疫苗融合蛋白分別免疫家兔制備兔抗HUepi-LTB和HUepi抗血清,采用Western blot和ELISA檢測(cè)表位疫苗融合蛋白特異性抗體與rUreB和rHpaA的免疫反應(yīng)性及LTB組分GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的結(jié)合活性;通過(guò)尿素酶抑制實(shí)驗(yàn)、H.pylori與胃上皮細(xì)胞(GES-1)的粘附與粘附抑制實(shí)驗(yàn),血凝與血凝抑制實(shí)驗(yàn)檢測(cè)B細(xì)胞表位的作用;表位融合蛋白注射免疫小鼠,通過(guò)特異性淋巴細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Th細(xì)胞表位作用。結(jié)果表明:表位疫苗融合蛋白產(chǎn)生的特異性抗體能夠與rUreB、rHpaA、rLTB反應(yīng),且融合蛋白中LTB組分保持了與GM1神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合活性;抗表位融合蛋白的特異性抗體在一定程度上能夠抑制H.pylori尿素酶的活性,并可阻止H.pylori與胃上皮細(xì)胞的粘附和抑制H.pylori與紅細(xì)胞的凝集反應(yīng);淋巴細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)證實(shí)三個(gè)Th表位肽能刺激表位疫苗免疫小鼠的淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性增殖(SI2),并且表位疫苗致敏的淋巴細(xì)胞在rUreB的刺激下可以增殖。實(shí)驗(yàn)證明表位融合蛋白具有良好的免疫原性、免疫反應(yīng)性并且所包含的各表位發(fā)揮了各自的免疫效應(yīng)。 4.治療性幽門(mén)螺桿菌表位疫苗免疫治療BALB/c小鼠H.pylori感染效果評(píng)價(jià)及機(jī)制探討 1)表位疫苗治療BALB/c小鼠H.pylori感染效果評(píng)價(jià):采用H.pylori動(dòng)物適應(yīng)菌株SS1感染BALB/c小鼠,成功建立H.pylori感染動(dòng)物模型,同時(shí)建立H.pylori定量培養(yǎng)方法,根據(jù)H.pylori 16S rRNA編碼基因設(shè)計(jì)引物建立H.pylori感染的PCR檢測(cè)方法。以表位融合蛋白HUepi-LTB和HUepi+rLTB每間隔7～10d,連續(xù)4次對(duì)感染H.pylori的BALB/c小鼠進(jìn)行口服免疫治療,于治療38d后進(jìn)行H. pylori定量培養(yǎng)檢測(cè)、尿素酶實(shí)驗(yàn)、PCR檢測(cè)評(píng)價(jià)表位疫苗的治療效果。結(jié)果顯示表位融合蛋白能夠顯著降低小鼠胃粘膜H.pylori的定植數(shù)量,清除率分別為64.2%和61.5%。 2)表位疫苗治療BALB/c小鼠H.pylori感染保護(hù)機(jī)制探討: H.pylori感染小鼠予以表位疫苗口服免疫治療38d后,流式細(xì)胞術(shù)分析脾淋巴細(xì)胞亞群變化,淋巴細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)脾和腸粘膜淋巴細(xì)胞的特異性增殖,ELISA檢測(cè)脾和粘膜淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌,RT-PCR檢測(cè)脾和腸粘膜淋巴細(xì)胞IL-4和IFN-γmRNA表達(dá)水平,ELISA檢測(cè)特異性抗體IgG、IgA的產(chǎn)生。 結(jié)果顯示:H.pylori超聲上清可顯著刺激表位疫苗免疫治療小鼠脾淋巴細(xì)胞和腸粘膜淋巴細(xì)胞特異性增殖,與PBS組、佐劑組和單純表位蛋白組差異顯著(P0.01);流式細(xì)胞術(shù)分析脾淋巴細(xì)胞亞群顯示CD4~+ T淋巴細(xì)胞增殖明顯;疫苗作用下脾淋巴細(xì)胞和腸粘膜淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-4水平較對(duì)照組顯著升高(P0.01),RT-PCR結(jié)果顯示脾和腸粘膜淋巴細(xì)胞IL-4和IFN-γmRNA表達(dá)水平明顯增高;體液免疫應(yīng)答檢測(cè)結(jié)果顯示H.pylori表位疫苗可刺激機(jī)體產(chǎn)生血清特異性IgG抗體,刺激腸液、唾液及糞便中特異性sIgA水平顯著升高(P0.01)。因此,H.pylori表位疫苗口服免疫后可誘導(dǎo)產(chǎn)生局部粘膜和全身性體液免疫應(yīng)答和Th1/Th2混合型細(xì)胞免疫應(yīng)答,起到清除H.pylori感染的作用。
[Abstract]:Helicobacter pylori ( H . pylori ) is the main pathogenic bacterium of chronic gastritis and gastroduodenal ulcer . It is closely related to gastric cancer and gastric mucosa associated lymphoid tissue lymphoma . It has been classified as type I oncogenic factor by the World Health Organization .






In recent years , it is very difficult to design , modify and modify the epitope of H . pylori . The epitope vaccine has become a new direction for the development of vaccine designs such as infectious diseases , malignant tumors and autoimmune diseases .






The protective mechanism of H . pylori ( H . pylori ) infection is complicated . There is also a difference in the immune response mechanism of different types of H . pylori . In the aspect of cellular immunity , it has been proved that the protective mechanism of CD4 ~ + T cells is necessary for the immune protection of H.pylori .






In the known protein antigens of H.pylori , the urease B subunit ( UreB ) and adhesin ( HpaA ) have been proved to have strong antigenicity and immune protection .






1 . Design of therapeutic Helicobacter pylori epitope vaccine






Three dominant Th cell epitopes of UreB ( two Th2 , one Th1 epitope ) and one B cell epitopes of UreB , one B cell epitope of HpaA and internal adjuvant LTB were reported . Using RANKPEP software , DNAstar software was used to analyze the epitope combined sequence analysis and the linkage linker between tandem epitope and internal adjuvant LTB . The best combination was obtained . The three - stage structure of epitope fusion protein was obtained by using Robetta , Modeller and SPDB viewer software .






2 . Construction , expression and purification of therapeutic Helicobacter pylori epitope vaccine fusion protein antigen






The huepi - LTB and HUepi - Huepi - ltB / BL21 , pET22b - HUepi - ltB / BL21 , pET22b - HUepi - ltB / BL21 , pET22b - HUepi - ltB / BL21 , pET22b - HUepi - ltB / BL21 , pET22b - HUepi - ltB / BL21 , pET22b - HUepi - LTB and HUepi were respectively constructed . The purity of HUepi - LTB and HUepi were 95.2 % and 97.6 % respectively .






3 . Analysis of the antigenic properties of the epitope vaccine fusion protein and the functional analysis of each epitope






The anti - HUepi - LTB and HUepi antiserum were prepared in rabbits immunized with epitope vaccine . Western blot and ELISA were used to detect the binding activity of the specific antibody of epitope vaccine fusion protein with rUreB and rHpaA .






Evaluation and mechanism of Helicobacter pylori epitope vaccine in BALB / c mice infected with H . pylori infection






1 ) The effect of epitope vaccine on H . pylori infection in BALB / c mice was evaluated : H.pylori infected BALB / c mice were infected with H . pylori ( H . pylori ) , and H . pylori quantitative culture was established . The results showed that the epitope fusion protein could significantly reduce the number of H.pylori colonization in mice . The results showed that the epitope fusion protein could significantly reduce the number of H.pylori colonization in mice . The clearance rate was 64.2 % and 61.5 % , respectively .






2 ) The protective mechanism of epitope vaccine in the treatment of H . pylori infection in BALB / c mice :






After oral immunization with the epitope vaccine of H . pylori infected mice , the lymphocyte subsets were analyzed by flow cytometry , the specific proliferation of lymphocytes of spleen and intestinal mucosa was detected by lymphocyte proliferation assay , the secretion of cytokines in spleen and mucosal lymphocytes was detected by ELISA , the levels of IL - 4 and IFN - 緯 mRNA were detected by RT - PCR , and the production of IgG and IgA was detected by ELISA .






The results showed that H . pylori could significantly stimulate the specific proliferation of lymphocytes and lymphocytes in spleen lymphocytes and intestinal mucosa of mice immunized with epitope vaccine . The results showed that the levels of IL - 4 and IFN - 緯 mRNA in lymphocytes of spleen and intestinal mucosa were significantly higher than those in control group ( P0.01 ) . The results of humoral immune response showed that the levels of IL - 4 and IFN - 緯 mRNA in lymphocytes and intestinal mucosa increased significantly ( P0.01 ) .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類(lèi)號(hào)】：R392

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相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 江月萍;PCR-RFLP方法鑒定慢性胃炎、胃癌幽門(mén)螺桿菌基因分型[D];青島大學(xué);2001年

2 李惠影;抗幽門(mén)螺桿菌治療消化性潰瘍的臨床研究[D];吉林大學(xué);2005年

3 邵春紅;幽門(mén)螺桿菌適應(yīng)性蛋白的初步研究[D];山東大學(xué);2005年

4 萬(wàn)榮;幽門(mén)螺桿菌耐藥性及其臨床意義[D];江西醫(yī)學(xué)院;2000年

5 王寧;表達(dá)幽門(mén)螺桿菌鞭毛粘附素的重組大腸桿菌ghost型疫苗的制備及鑒定[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

6 陸志瑛;1500例上消化道疾病患者幽門(mén)螺桿菌耐藥率分析[D];浙江大學(xué);2008年

7 劉淼;幽門(mén)螺桿菌vacA基因毒性片段與hpaA基因的原核表達(dá)及初步應(yīng)用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2003年

8 江花;潰寧口服液抑殺幽門(mén)螺桿菌的實(shí)驗(yàn)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2003年

9 吳小茜;幽門(mén)螺桿菌oipA DNA疫苗的免疫保護(hù)作用研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

10 謝萍;CagA陽(yáng)性幽門(mén)螺桿菌與胃十二指腸疾病[D];江西醫(yī)學(xué)院;2001年

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本文編號(hào)：1688544