研究背景和目的炎癥性疾病是一類由過度或持續(xù)的炎癥反應導致組織損傷為特征的疾病總稱,比如膿毒血癥、心血管疾病、代謝性疾病、炎癥性腸病等,涉及人體多個組織器官病變,這些疾病的共同特點表現(xiàn)為機體炎癥反應調(diào)控的異常和免疫途徑的失衡。Toll樣受體(TLR)是一種重要的病原模式識別受體,在啟動機體炎癥反應和固有免疫中發(fā)揮著重要作用,其信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達或調(diào)控異常均會導致機體免疫失調(diào)以及炎癥反應的異常。盡管近年來的研究表明TLR信號途徑參與了眾多炎癥性疾病的發(fā)生,然而對其信號途徑的調(diào)控(即,哪些分子參與調(diào)控TLR信號轉(zhuǎn)導)仍有待進一步研究。孤兒核受體Nur77(NR4A1、NGFI-B or TR3)是核受體NR4A超家族中的一員,在機體生理和病理狀態(tài)中均發(fā)揮著重要的作用。Nur77作為一種立早基因,可被脂多糖(LPS)、白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、等多種細胞因子、炎癥介質(zhì)誘導表達。Nur77通常定位于細胞核,可通過其經(jīng)典的基因型效應轉(zhuǎn)錄調(diào)控多個靶基因的表達,例如,BRE、CCND2、E2F1等,參與細胞的生存、增殖、凋亡等多個生物學過程;另一方面,Nur77還可...

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【學位級別】：博士

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圖1-1.TLR信號轉(zhuǎn)導途徑Fig1-1.ThemodeofTLR

入侵的病原體，而且能夠識別其類型，并通過一系列分子，啟動機體的炎癥反應，識別自我與非我，激活相互協(xié)同、互相調(diào)節(jié)以形成調(diào)控網(wǎng)絡，從而控制并清及免疫中發(fā)揮著獨特的功能；此外，Toll樣受體還可識的內(nèi)源性信號，調(diào)節(jié)適應性免疫應答，因此是連接固。隨著Toll樣受體基礎研究的深入，其....

圖1-2.孤兒核受體Nur77結(jié)構(gòu)示意圖

r77有核受體的典型結(jié)構(gòu)特征，可分為三個部分：C端的配體結(jié)合domain，LBD）、中部的DNA結(jié)合區(qū)（DNAbindingdomain，DB錄活化區(qū)（transactivationdomain，TAD）（圖2）。DBD主要有合的鋅指結(jié)構(gòu)組成，能夠識別靶基因中....

圖2-1.Nur77啟動子區(qū)NF-κB結(jié)合位點

Nur77調(diào)控Toll樣受體信號在炎癥性疾病中的作用與機制研究中的腫瘤形成數(shù)目。在小腸粘膜中過表達Nur77可明顯抑制腫瘤5）參與炎癥反應及炎癥性疾病些炎癥性疾病中，如炎性滑膜組織、結(jié)直腸癌細胞、銀屑病、動發(fā)性硬化中發(fā)現(xiàn)孤兒核受體Nur77表達水平增多[37,59-62]....

圖2-1打靶載體示意圖

1.實驗動物57BL/6背景的Nur77+/-（Nr4a1tm1Jmi）小鼠購自美國TheJacksonLabo心。小鼠雄性2只，雌性3只，級別SPF級，鼠齡8-10周，體重2養(yǎng)于蘇州大學SPF級動物中心，經(jīng)繁育擴增獲得需要的數(shù)量用作本課。所有動....

本文編號：3916394