凋亡和壞死對胚胎發(fā)育及維持淋巴系統(tǒng)動態(tài)平衡起關鍵作用。既往研究表明敲除小鼠外源性凋亡途徑中的Fas基因可導致淋巴增殖性疾病，而其下游基因FADD、Caspase8和cFLIP基因敲除的純合子小鼠則不能得以出生，常在孕10.5天時死胎。這種孕中期死亡由另一種類似于壞死的細胞死亡引起。進一步研究發(fā)現(xiàn)這種壞死與RIP1有關，即在FADD基因敲除基礎上同時敲除RIP1基因，能使胚胎小鼠存活至出生，且大小、外觀與野生型小鼠無差別。而Caspase8可阻止RIP3介導的壞死，同時敲除Caspase8、RIP3可使小鼠出生,且隨著年齡的增長出現(xiàn)淋巴增殖性疾病，表現(xiàn)為全身的淋巴結及脾臟較野生型對照小鼠明顯增大。FADD對RIP3介導的壞死的抑制作用也已經在小腸上皮細胞上得到證實。在T淋巴細胞功能方面，條件性FADD基因敲除的小鼠的T淋巴細胞對TCR介導的增殖反應不良，但在同時敲除RIP1基因后T淋巴細胞增殖能力得到糾正。而RIP3的敲除也使Caspase8敲除的T淋巴細胞功能得到糾正。有研究表明RIP3能夠與RIP1相互作用，表明兩者具有相似的作用。既然RIP1的缺失能夠糾正FADD缺失導致的胚胎死亡... 

【文章來源】：吉林大學吉林省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

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【部分圖文】：

經典的由外源性死亡受體Fas引起的凋亡途徑

圖 1.2 FADD、Caspase 8 位于凋亡通路上，介導凋亡，同時抑制另一條通路上 RIP1 和 RIP3 引起的壞死。D 和 RIP1 雙重基因敲除小鼠的壽命短于 Caspase 8 和 RIP3 雙推測是因為 RIP1 具有激活 NF-κB 的功能，雖然敲除 RIP1 能夠的壞死逆轉，使小鼠能夠存活至出生，但因同時影響了轉錄因使出生后的小鼠不能繼續(xù)存活；而 RIP3 不具有激活 NF-κB 的8 和 RIP3 雙重基因敲除的小鼠的凋亡途徑及壞死途徑均得到阻淋巴細胞的堆積。文的立題依據究認為 FADD 的主要功能為輔助 Caspase 8 的功能，F(xiàn)ADD 基10.5 天時死亡，與 Caspase 8 基因敲除小鼠具有相同的表型

圖 2.1 雙重基因敲除小鼠與對照小鼠.2 PCR 法確定小鼠基因型。共 3 種不同的基因型交配模式，子代小鼠（熟及死亡）中未見 FADD-/-RIP3+/+和 FADD-/-RIP3+/-小鼠，其余基因型德爾遺傳規(guī)律。表 2.1-2.3 分別說明三種交配模式下出生的子代小鼠的基況。表 2.1 FADD+/-RIP3+/-小鼠 x FADD+/-RIP3+/-小鼠Genotype FADD +/+ or +/- +/+ or +/- -/- -/-TotalRIP3 +/+ or +/- -/-+/+ or+/--/-total Actual 64 23 0 6 103


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