寨卡病毒是一種由蚊蟲來進(jìn)行傳播的蟲媒病毒。寨卡病毒感染除可以使新生兒產(chǎn)生小頭畸形,還能引起格林-巴利綜合征,后者作為一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,可以導(dǎo)致患者癱瘓乃至死亡。但是,當(dāng)前依舊沒有針對(duì)寨卡病毒感染的疫苗或有用的治療措施,寨卡病毒仍對(duì)人類公共健康有著重大危害。寨卡病毒編碼的解旋酶蛋白對(duì)于病毒本身的增殖和傳播起到至關(guān)重要的作用。寨卡病毒在復(fù)制過程當(dāng)中,利用解旋酶水解三磷酸核苷（ATP）獲取能量,從而得以實(shí)現(xiàn)雙鏈核酸的解旋。在這一過程中,ATP水解是一個(gè)重要的基本環(huán)節(jié)。然而我們對(duì)這一環(huán)節(jié)的分子機(jī)制知之甚少,這在很大程度上限制了我們對(duì)寨卡病毒解旋酶的進(jìn)一步功能研究以及針對(duì)寨卡病毒的合理藥物設(shè)計(jì)。在本論文中,我們利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)的手段對(duì)寨卡病毒解旋酶進(jìn)行研究,解析了其水解ATP過程中間態(tài)和終態(tài)的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu),結(jié)合之前已經(jīng)獲得的寨卡病毒水解ATP過程激發(fā)態(tài)復(fù)合物結(jié)構(gòu),我們對(duì)寨卡病毒解旋酶水解ATP的分子機(jī)制進(jìn)行了闡釋。除此之外,我們還針對(duì)這一過程中解旋酶發(fā)揮作用的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行突變?cè)O(shè)計(jì),并展開一系列活性測(cè)定實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)了水解過程的關(guān)鍵殘基。這些結(jié)果為后期的藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和篩選提供了依據(jù),從... 

【文章來源】：天津大學(xué)天津市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：84 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

寨卡病毒基因組示意圖

生兒小頭綜合征在巴西的發(fā)病率大幅度上升，巴西衛(wèi)生部表示新生兒的小頭畸形多發(fā)情況極可能與寨卡病毒感染存在關(guān)聯(lián)[19-21]。之后包含法屬圭亞那、哥倫比亞、巴拿馬、墨西哥委內(nèi)瑞拉在內(nèi)的中南美洲多個(gè)國家相繼有寨卡病毒感染的患者病例被發(fā)現(xiàn)，這次大規(guī)模的疫情暴發(fā)使寨卡病毒在世界范圍內(nèi)得到了廣泛關(guān)注[22]。2015 年的 12 月寨卡病毒病原體被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入了中等病原體名單。到 2016 年 2 月，寨卡病毒疫情已蔓延到美洲 29 個(gè)國家及地區(qū)[23]。2016年 2 月 1 日世界衛(wèi)生組織組織宣布此次疫情的暴發(fā)構(gòu)成了“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[24]。美國疾病預(yù)防控制中心于同年 2 月 8 日宣布把針對(duì)寨卡病毒的警戒程度升至最高的級(jí)別，這是在 2009 年甲型流感疫情和 2015 年的埃博拉疫情之后，美國再次發(fā)布的最高級(jí)別疫情警報(bào)。2016 年的 8 月份新加坡確診了當(dāng)?shù)厥桌徽ú《靖腥镜幕颊卟±齕25]。截至同年 9 月，在新加坡地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了 258 例感染病例。這次大規(guī)模疫情暴發(fā)中相關(guān)的病毒菌株已經(jīng)被確定來自亞洲的菌株型而非來自美國[26]。

結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展毒解旋酶的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展解旋酶蛋白位于非結(jié)構(gòu)蛋白 NS3 的羧基端（C 端個(gè)多功能馬達(dá)蛋白。解旋酶可以水解三磷酸核苷（量來實(shí)現(xiàn)對(duì)雙鏈核酸的解旋，這個(gè)過程在寨卡病毒分重要的作用，這一重要性也使得解旋酶結(jié)構(gòu)域成物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。2016 年的 5 月，Tian 等人率辨率母體結(jié)構(gòu)56，揭示了解旋酶的結(jié)構(gòu)域在原子也是定位于寨卡病毒的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)的第一個(gè)高卡病毒藥而言奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這一成果發(fā)月后，美國科學(xué)家 Aggarwal 等人在《NatureStru道了同樣的工作57。


本文編號(hào)：2935818