轉化生長因子β1（TGF-β1）是驅動組織纖維化的重要因素,可直接激活Smad信號轉導,從而觸發(fā)促纖維化基因的過表達。研究表明,TGF-β1/Smad通路的失調是組織纖維化的重要致病機制。Smad2和Smad3是促進TGF-β1介導的組織纖維化的2個主要下游調節(jié)因子,而Smad7作為TGF-β1/Smad通路的負反饋調節(jié)因子,阻斷了TGF-β1介導的纖維化。此外,近年報道微小RNA（miRNA）可調節(jié)TGF-β1/Smad信號通路,從而影響組織纖維化進程。本文對TGF-β1/Smad信號通路在腎、肝、肺、心肌纖維化中的作用,以及miRNA對TGF-β1/Smad信號通路的調控進行綜述。 

【文章來源】：國際藥學研究雜志. 2019年10期 北大核心

【文章頁數】：7 頁

【部分圖文】：

MicroRNA在TGF-β/Smad信號通路介導的肺纖維化中的作用[39]

心肌纖維化由多條信號通路介導，主要有TGF-β1/Smad信號通路、RhoA與RhoA相關蛋白激酶（ROCK）信號通路、Wnt通路、Integrin通路、MAPK通路、Hippo信號通路等[47]，其中研究最多、最深入也最重要的是TGF-β1/Smad信號通路。TGF-β1通過TGF-β1/Smad信號通路調控心肌成纖維細胞轉化成為肌成纖維細胞，使其產生大量的ECM，并抑制MMP的升高。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過Smad依賴性和Smad非依賴性途徑誘導心肌纖維化（圖3)[19]。除參與經典的Smad信號傳導途徑外，TGF-β1還參與Smad非經典途徑，涉及MAPK家族的一些成員。TGF-β1刺激3種MAPK途徑，即細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）途徑，c-Jun N端激酶（JNK）途徑和p38途徑[48]�？傊募±w維化中TGF-β1/Smad3和p38MAPK途徑的顯著活化可導致心肌成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白表達的顯著上調[19]。研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA與心肌纖維化有關，其中miR-21影響ERK途徑來調節(jié)成纖維細胞的存活并促進纖維化；miR-29直接調節(jié)ECM的合成；miR-30和miR-133a作用于結締組織生長因子；miR-10b,miR-192和miR-200a在TGF-β1/Smad通路激活引起的EMT中起作用[49]。但miR-193在纖維化中的作用尚不清楚。

TGF-β1是肝中最重要的致纖維化細胞因子，來源于旁分泌和自分泌[43]。TGF-β1幾乎參與肝疾病進展的幾乎所有階段，是肝病發(fā)展中的中樞調節(jié)劑。正常情況下，肝實質細胞和內皮細胞中TGF-β1表達很少，當肝纖維化時肝實質細胞、激活的HSC以及肝內其他細胞生成大量TGF-β1，使HSC活化，刺激膠原基因的轉錄[44]，產生大量的ECM，同時減少MMP（如MMP-2、-9、-13）的表達，增加MMP抑制劑TIMP-1的表達，破壞ECM的產生和降解之間的動態(tài)平衡。TGF-β1/Smad信號通路激活抑制了肝實質細胞的前體細胞（肝卵圓細胞、干細胞）的生長，從而抑制肝實質細胞的再生，加重纖維化[44]；同時該信號通路的激活還可產生大量結締組織生長因子，從而使HSC活化、增殖，產生更多的ECM，導致肝纖維化。Smad7作為TGF-β1/Smad信號通路的內源性抑制因子，當急性肝損傷時，可被TGF-β1快速誘導表達，與TGFβ-RⅠ結合阻止Smad2和Smad3的磷酸化，或者募集E3泛素化連接酶使Smad2和TGFβ-RⅠ發(fā)生泛素化降解，從而阻斷TGF-β1的信號轉導，避免產生大量ECM，而當HSC轉分化為肌成纖維細胞后，TGF-β1誘導Smad7表達的能力下降，Smad2和Smad3被磷酸化，信號通路激活，分泌大量的ECM，導致肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，膽管上皮細胞（Bile duct epithelial cells,BDEC）表達的整合素αVβ6可活化TGF-β1，激活TGF-β1/Smad信號通路，而激活的TGF-β1/Smad又可增加整合素αVβ6的表達，形成惡性循環(huán)，參與肝纖維化[45]。TGF-β1除激活Smad信號通路外，還可激活ERK信號通路，促進HSC生長、分化和遷移，抑制HSC中的ERK1信號轉導可抑制肝實質和間充質細胞向活化成纖維細胞的轉化，從而減輕肝纖維化。其中miR-21可通過與SPRY2的3′-UTR結合而增強ERK1信號轉導的活性，促進HSC活化。miR-21過表達可降低SPRY2和Smad7的表達，從而減輕它們對ERK和TGF-β1/Smads通路的抑制作用，引起兩條信號通路的激活，促進HSC活化，最終導致肝纖維化[46]（圖2）。2.4 TGF-β1/Smad信號通路與心肌纖維化

【參考文獻】：
期刊論文
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