凋亡是細胞發(fā)生的一種程序性死亡過程,細胞自噬通過吞噬細胞質(zhì)中不必要的蛋白或受損的細胞器將其分解成氨基酸等小分子物質(zhì)供細胞循環(huán)使用。細胞自噬和凋亡相互調(diào)節(jié)細胞的多種生理和病理過程,兩者之間的相互關(guān)系錯綜復(fù)雜。一般來說,與細胞凋亡相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶(Caspase)的激活可以阻斷自噬過程,反之自噬的激活又可以阻斷細胞的凋亡過程,因此闡明兩者之間的分子機制會推進癌癥和其他疾病的治療。通過研究我們發(fā)現(xiàn)自噬通過靶向降解NOXA調(diào)控細胞凋亡。抑制自噬延長NOXA蛋白的半衰期,從而增加了 NOXA的蛋白水平;NOXA蛋白的累積誘導(dǎo)細胞凋亡,因此可以有效地抑制腫瘤細胞生長,在p53野生型細胞中尤為明顯。在NOXA自噬性降解機制研究方面,我們發(fā)現(xiàn)外源表達的NOXA與內(nèi)源性p62發(fā)生相互作用,p62綁定NOXA作為自噬底物發(fā)生降解,并且NOXA的C端三個賴氨酸殘基對其自噬性降解尤為重要。綜上所述,我們的研究表明NOXA在細胞自噬和凋亡之間起到了橋梁的作用,同時也表明自噬抑制劑可能是癌癥治療的有效靶點,尤其是對p53野生型癌細胞。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R363
【部分圖文】：

??圖２自噬與細胞凋亡的內(nèi)在聯(lián)系??自噬在調(diào)控細胞凋亡的信號通路中發(fā)揮重要作用。如圖２所示自噬調(diào)節(jié)細胞??凋亡的途徑包括以下幾種：（１）線粒體發(fā)生自噬。自噬特異性降解破損的線粒體??來維持線粒體的穩(wěn)態(tài)。內(nèi)源性細胞凋亡以依賴于線粒體的方式發(fā)揮作用；（２）細??胞形態(tài)相似性。自噬本身導(dǎo)致細胞死亡或發(fā)生細胞自噬性死亡［２１］。細胞自噬性死??亡是ＰＣＤ的一種形式，它伴隨著自噬體的形成和自噬相關(guān)蛋白的參與［２２］。通過??ＪＮＫ／Ｂｅｃｌｉｎｌ途徑激活細胞自噬性死亡在肝癌的治療中進行研究。研究飛蛾的形態(tài)??變化揭示了一種新型的ＰＣＤ形式，蛻變結(jié)束時飛蛾的細胞死亡是自噬性細胞死亡??的典型例子［２３，２４］。自噬是一種細胞保護機制，細胞自噬性死亡不是死亡，而是由病??因所導(dǎo)致。自噬反應(yīng)和細胞死亡在組織學(xué)和生物化學(xué)方面的研究尚未得到證實；??（３?）?Ｂｅｃｌｉｎｌ和Ｂｃｌ－２蛋白家族之間的互作。Ｂｃｌ－２蛋白抵消了促凋亡蛋白的活性??３６??

是至關(guān)重要的，但在某些情況下卻由于它們的矛盾角色而復(fù)雜化。??４細胞凋亡調(diào)節(jié)自噬??研究表明，調(diào)節(jié)細胞凋亡的幾種蛋白質(zhì)被鑒定為自噬誘導(dǎo)物。如圖３所示第??一個促凋亡蛋白被鑒定為自噬誘導(dǎo)物的是僅含ＢＨ３結(jié)構(gòu)域的蛋白ＢＡＤ，?ＢＡＤ破??壞了?Ｂｃｌ－２和Ｂｅｃｌｉｎｌ之間的相互作用誘導(dǎo)自噬［３Ｇ］。其他幾個促凋亡蛋白包括ＢＡＫ，??ＢＮ１Ｐ３和ＮＩＸ在內(nèi)的蛋白質(zhì)通過破壞Ｂｃｌ－２和Ｂｅｃｌｉｎｌ之間相互作用而被鑒定為自??噬的調(diào)節(jié)劑［３Ｑ－３氣在細胞凋亡方面，ＢＡＸ促進半胱天冬氨酸酶介導(dǎo)的Ｂｅｃｌｉｎｌ的?．??Ｄ１４９位置的切割抑制自噬。隨后，Ｂｅｃｌｉｎｌ的Ｃ－和Ｎ－末端構(gòu)象的改變導(dǎo)致其不能??與ＶＰＳ３４正常相互作用，而這對誘導(dǎo)自嗔是必需的。細胞半胱氨酸蛋白酶對切割??Ｂｅｃｌｉｎｌ至關(guān)重要，因為沒有切割的Ｂｅｃｌｉｎｌ的表達可以恢復(fù)自噬。和上述機制不??同，ＮＯＸＡ通過與ＭＣＬ－１結(jié)合釋放Ｂｅｃｌｉｎｌ誘導(dǎo)自噬。致癌因子Ｈ－ＲａｓＶ１２通過??促進僅含ＢＨ３結(jié)構(gòu)域的蛋白ＮＯＸＡ和Ｂｅｃｌｉｎｌ的表達促進自唾。在細胞核中
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本文編號：2872434