【摘要】：間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSC）具有免疫細(xì)胞的某些特點(diǎn)，，包括抑制炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)菌增殖及表達(dá)TLR樣受體等。本研究首次提出MSC在受到環(huán)境刺激時(shí)具有類似免疫細(xì)胞的“短時(shí)記憶效應(yīng)”，并從DNA甲基化及microRNA表達(dá)改變等表觀遺傳學(xué)方面對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了研究。依據(jù)短時(shí)記憶效應(yīng)理論，我們可以將MSC進(jìn)行不同預(yù)處理，從而為不同疾病的治療提供科學(xué)依據(jù)。 MSC“短時(shí)記憶效應(yīng)理論”提示：不同來源MSC基因表達(dá)譜存在差異，且在相同條件刺激下不同MSC反應(yīng)不同。本課題研究發(fā)現(xiàn)臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)和脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(AD-MSC)基因表達(dá)譜存在較大差異；而經(jīng)高糖高脂處理可抑制UC-MSC增殖，促進(jìn)UC-MSC凋亡，而AD-MSC基本不受影響。AD-MSC在高糖高脂環(huán)境下表現(xiàn)出了更強(qiáng)的耐受能力和適應(yīng)能力。 以上結(jié)果一方面驗(yàn)證了MSC的短時(shí)記憶理論，另一方面提示：如果兩種細(xì)胞在進(jìn)入高糖高脂血癥的動(dòng)物體內(nèi)，其對(duì)糖脂代謝調(diào)節(jié)可能存在很大差異。 為驗(yàn)證以上分析，本課題對(duì)MSC減肥及調(diào)節(jié)脂代謝進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD-MSC可顯著降低肥胖小鼠體重、減輕血清中甘油三酯及膽固醇水平，從而改善脂代謝異常的狀態(tài)，對(duì)脂代謝具有重要的調(diào)節(jié)能力。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AD-MSC對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)作用可能通過活化脂肪組織AMPK信號(hào)通路、抑制脂肪合成酶活性、促進(jìn)脂肪分解以及促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞活化等；另外AD-MSC治療后的小鼠脂肪組織SPK1-S1PR表達(dá)水平均升高，且棕色脂肪特異蛋白UCP-1等表達(dá)顯著增強(qiáng)，提示SPK1可能參與棕色脂肪細(xì)胞的活化。另外機(jī)體的炎癥狀態(tài)與肥胖和糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)MSC分泌的galectin-3與MSC免疫抑制能力具有相關(guān)性，而galectin-3在肥胖和T2DM的代謝性炎癥中具有重要調(diào)節(jié)作用，因此MSC可能通過分泌galectin-3從而減輕血清炎性因子及抑制代謝性炎癥水平。 我們的發(fā)現(xiàn)為MSC調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝水平，從而治療肥胖癥及2型糖尿病提供了新的研究思路，并為拓展MSC的臨床應(yīng)用提供了新的理論支持。
【圖文】：

圖 1-1 間充質(zhì)干細(xì)胞通過自分泌和旁分泌作用從而影響機(jī)體細(xì)胞功能e 1-1 Systemic administration of mesenchymal stem cells can: trigger distal (endal (paracrine) effects that include cell mediated actions.(Figure from Carrión and Figueroa, Stem Cell Res Ther 2011 May 11;2(3):23)

長至 80%融合時(shí)，呈漩渦狀生長。采用酶消化法分離 AD-MSC，細(xì)胞在 24 小時(shí)內(nèi)貼壁，48 小時(shí)后換液，3 天后細(xì)胞克隆出現(xiàn)，如圖 2.1 所示。7 天后，細(xì)胞克隆長滿，大多數(shù)細(xì)胞呈梭形，胞質(zhì)豐富。傳代后，于倒置顯微鏡下可見成纖維樣細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞呈旋渦狀生長
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R329.2

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本文編號(hào)：2687572