【摘要】：目的探究綠原酸(chlorogenic acid,CGA)對抗石膽酸(lithocholic acid,LCA)致膽汁淤積肝損傷的作用和機制。方法選用雄性健康ICR小鼠40只,分為8組,陰性對照組(CN)連續(xù)灌胃給予玉米油5 d,1/d;陽性對照組(M)造模前灌胃給予玉米油3 d,3個保護組每天灌胃低,中,高劑量的CGA[5、15、50 mg/(kg·bw),LCA+L-CGA、LCA+M-CGA、LCA+H-CGA],1/d,共計5 d;D4,M組和保護組分別給予LCA灌胃[300 mg/(kg·bw),2/d,間隔12 h];3個CGA組(L-CGA,M-CGA,H-CGA)每日給予上述保護組相同的三個劑量的CGA,1/d,連續(xù)5 d。M組和保護組在末次給予LCA 12 h后處死,其余各組也同時處死。收集血清和肝臟、檢測肝功能、肝組織病理學(xué)變化以及膽汁酸代謝轉(zhuǎn)運基因的表達。結(jié)果 LCA+M-CGA組小鼠血清血生化水平為ALT(208±53)U/L,AST(274±87)U/L,ALP(76±42)U/L,TBA(199±103)μmol/L,ALT,AST,TBA水平均顯著低于M組[(390±132)U/L,(646±168)U/L,(347±19)μmol/L]。組織病理學(xué)分析顯示,LCA+M-CGA組小鼠肝細胞的壞死程度與M組比較顯著減輕。Q-PCR檢測顯示,給予中劑量CGA治療后,膽汁酸代謝相關(guān)基因m RNA的變化較M組發(fā)生代償性逆轉(zhuǎn),而單獨給予CGA的組別中Oatp1表達升高,其余代謝轉(zhuǎn)運基因的轉(zhuǎn)錄未見劑量相關(guān)性改變。結(jié)論 CGA對LCA引起的膽汁淤積性肝損傷具有明顯的保護作用;CGA可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運體基因Oatp1的轉(zhuǎn)錄,但對其它膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運基因無直接調(diào)節(jié)作用,其調(diào)節(jié)代謝轉(zhuǎn)運對抗膽汁淤積性肝損傷的作用微弱;CGA對抗LCA模型膽於性肝損傷作用可能基于抗炎作用,確切機制有待進一步研究。
【圖文】：

少(圖2C-E)。CGA的三個組肝臟病理無明顯病理學(xué)改變，呈正常肝臟樣(圖2F)。2.3膽汁酸合成基因表達(圖3)M組小鼠肝膽汁酸合成相關(guān)酶Cyp7a1，Cyp8b1mRNA表達與CN組比顯著降低(99%；99%；均P＜0.001)，LCA+L-CGA，LCA+M-CGA和LCA+H-CGA組的mRNA表達與M組相比顯著下降(P＜0.001)，L-CGA，M-CGA，H-CGA組的mRNA表達與CN組相比無明顯差異；Cyp27a1表達無顯著改變。ABCDEFA：CN；B：M；C：LCA+L-CGA；D：LCA+M-CGA；E：LCA+H-CGA；F：H-CGAFig.2ResultsofHEstainingofliversections(HE×100)2.4膽汁酸攝取基因表達(圖4)與CN組比，肝膽細胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(Oatp)1-2和鈉離子-�；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運多肽(Ntcp)的mRNA在M組中下降(68%，54%，75%)(P＜0.05；ns；P＜0.05)。與M組比，只有Oatp1在LCA+M-CGA組中恢復(fù)到與CN組相當(dāng)水平，可能是由于CGA的調(diào)控作用(3.3倍，P＜0.05)；而與M組比，Oatp2和Ntcp在LCA+CGA組中均無顯著差異。在CGA組中，CGA能使Oatp1表達升高，而對Oatp2和Ntcp無影響，表明Oatp1受CGA調(diào)節(jié)。提示上述基因在LCA+GCA組中的變化可能是代償性的變化，而不是CGA的直接調(diào)控作用。2.5膽汁酸排泄相關(guān)基因表達（圖5）2.5.1毛細膽管膜側(cè)轉(zhuǎn)運體基因表達：與CN組比，M組的Mdr2和Mdr3的mRNA表達相對升高(180倍，2.6倍，P＜0.01；ns)；LCA+M-CGA治療后Mdr2的mRNA表達與M組比降低(69%，P＜0.05)，CGA組與CN組相比無變化(圖5)。M組中，多藥耐藥相關(guān)蛋白Mrp2與CN組相比表達升高7.8倍(P＜0.05)，而在LCA+M-CGA組中，Mrp2的表達降低50%(P＜0.05)，CGA組與CN組相比無變化。6004002000mBA(μTol/L)12345Dcddc

少(圖2C-E)。CGA的三個組肝臟病理無明顯病理學(xué)改變，呈正常肝臟樣(圖2F)。2.3膽汁酸合成基因表達(圖3)M組小鼠肝膽汁酸合成相關(guān)酶Cyp7a1，Cyp8b1mRNA表達與CN組比顯著降低(99%；99%；均P＜0.001)，LCA+L-CGA，LCA+M-CGA和LCA+H-CGA組的mRNA表達與M組相比顯著下降(P＜0.001)，L-CGA，M-CGA，H-CGA組的mRNA表達與CN組相比無明顯差異；Cyp27a1表達無顯著改變。ABCDEFA：CN；B：M；C：LCA+L-CGA；D：LCA+M-CGA；E：LCA+H-CGA；F：H-CGAFig.2ResultsofHEstainingofliversections(HE×100)2.4膽汁酸攝取基因表達(圖4)與CN組比，肝膽細胞膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(Oatp)1-2和鈉離子-�；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運多肽(Ntcp)的mRNA在M組中下降(68%，54%，75%)(P＜0.05；ns；P＜0.05)。與M組比，只有Oatp1在LCA+M-CGA組中恢復(fù)到與CN組相當(dāng)水平，可能是由于CGA的調(diào)控作用(3.3倍，P＜0.05)；而與M組比，，Oatp2和Ntcp在LCA+CGA組中均無顯著差異。在CGA組中，CGA能使Oatp1表達升高，而對Oatp2和Ntcp無影響，表明Oatp1受CGA調(diào)節(jié)。提示上述基因在LCA+GCA組中的變化可能是代償性的變化，而不是CGA的直接調(diào)控作用。2.5膽汁酸排泄相關(guān)基因表達（圖5）2.5.1毛細膽管膜側(cè)轉(zhuǎn)運體基因表達：與CN組比，M組的Mdr2和Mdr3的mRNA表達相對升高(180倍，2.6倍，P＜0.01；ns)；LCA+M-CGA治療后Mdr2的mRNA表達與M組比降低(69%，P＜0.05)，CGA組與CN組相比無變化(圖5)。M組中，多藥耐藥相關(guān)蛋白Mrp2與CN組相比表達升高7.8倍(P＜0.05)，而在LCA+M-CGA組中，Mrp2的表達降低50%(P＜0.05)，CGA組與CN組相比無變化。6004002000mBA(μTol/L)12345Dcddc

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