【摘要】：[背景] 目前,在全球范圍內(nèi)糖尿病的患病率迅速增長。尤其在中國,糖尿病已成為一個主要的公共健康問題。而隨著糖尿病患病率的日益增高,臨床上糖尿病相關的低血糖的發(fā)生率也隨之增加。正如Cryer學者所說：“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”。低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害,早已為人們熟知。目前,已有研究顯示,持續(xù)低血糖可誘發(fā)急性心血管疾病,加劇糖尿病大血管病變,其機制可能與低血糖狀態(tài)下的神經(jīng)體液應激反應及持續(xù)低糖直接損傷血管內(nèi)皮細胞有關。 但近年來研究發(fā)現(xiàn)低糖后補充葡萄糖至一定水平也能誘發(fā)氧化應激,進而損傷細胞或組織。我們將這種低糖后再補充葡萄糖導致的細胞或組織損傷稱為葡萄糖再灌注損傷(glucose reperfusion injury)。Haces ML等學者用胰島素致大鼠低血糖后,給予25%的葡萄糖靜脈輸注,結果顯示,葡萄糖再灌注21h,血糖已經(jīng)恢復正常的情況下,仍可清晰地觀察到大鼠大腦皮層的壞死細胞。葡萄糖再灌注9h和21h,大鼠腦的海馬組織、皮層、紋狀體中仍能檢測出3-NT蛋白(3-nitrotyrosine過亞硝酸鹽產(chǎn)物：3-硝基酪氨酸)表達增高。Suh等學者通過給小鼠注射胰島素引起低血糖,葡萄糖再灌注30min時檢測腦組織活性氧水平顯示,葡萄糖再灌注誘導的氧化應激水平高于低糖本身。該學者還發(fā)現(xiàn)低糖后葡萄糖再灌注比單純低糖對神經(jīng)細胞的損傷更大,其可能機制是NADPH氧化酶活性增加所致。內(nèi)皮細胞的損傷和功能改變與血管性疾病的發(fā)生密切聯(lián)系。我科以往研究顯示,低糖能夠通過誘導氧化應激損傷內(nèi)皮細胞。但目前葡萄糖再灌注是否能導致血管內(nèi)皮細胞損傷,尚未見文獻報道。 血管內(nèi)皮細胞的損傷和功能改變是糖尿病血管并發(fā)癥和心血管事件發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細胞中一氧化氮(Nitric Oxide, NO)生成減少是內(nèi)皮細胞功能障礙的重要標志。大量研究證實高糖導致的血管內(nèi)皮損傷的機制包括胰島素抵抗、脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應等,其中高糖引起的氧化應激起關鍵作用。氧化應激產(chǎn)生的大量氧自由基極易與NO反應,使之在瞬間滅活,從而影響血管內(nèi)皮舒張功能。同時高血糖可使血管細胞的二酯酰甘油升高,抑制NO合成酶活性,導致NO合成減少,并能抑制由NO介導的環(huán)磷鳥苷生成而引起血管舒縮功能的改變。此外,高血糖可以誘導內(nèi)皮細胞凋亡,從而造成血管壁的結構改變和血管內(nèi)皮功能障礙。同樣,在低糖對內(nèi)皮細胞損傷的研究中發(fā)現(xiàn),低糖可通過誘導氧化應激損傷血管內(nèi)皮細胞,并造成內(nèi)皮功能障礙。但目前尚未明確氧化應激是否參與葡萄糖再灌注對血管內(nèi)皮細胞的損傷作用。 氧化應激(Oxidative Stress,OS)是指由于氧自由基過量生成和/或細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損,導致氧自由基及其相關代謝產(chǎn)物過量聚集,從而對細胞產(chǎn)生多種毒性作用的病理狀態(tài)。血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的氧化應激主要是由于內(nèi)源性的氧化酶如：NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, NOX)、黃嘌呤氧化酶、線粒體電子傳遞鏈、脫耦聯(lián)的一氧化氮合酶(uncoupled endothelial nitric oxide synthase eNOS)等與抗氧化酶如：超氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、過氧化氫酶(CAT)等之間的失平衡造成的。近年來大量證據(jù)表明,在血管內(nèi)皮細胞中NADPH氧化酶和脫偶聯(lián)的eNOS是氧化應激的重要來源。其中NOX是由多個亞基組成的復合酶,包括膜亞基細胞色素b558(p22Phox和gp91Phox蛋白)、多個細胞質亞基(p47Phox、p40Phox、p67Phox)和小G蛋白Rac。它通過將NADPH的兩個電子連續(xù)傳遞給氧分子而介導氧化應激的發(fā)生,該過程可表示為(2O2+NADPH -2O2-+NADP++2H+)。eNOS是內(nèi)皮型的一氧化氮合成酶,在正常情況下以二聚體的形式存在,后者能夠催化NO的合成,而在各種病理情況下,二聚體解離成單體,單體不能完成反應過程中的電子鏈傳遞,從而則導致過氧化物的產(chǎn)生。后者進一步消耗細胞內(nèi)的NO產(chǎn)生毒性更強的超氧亞硝酸鹽(ONOO"), ONOO可繼續(xù)使eNOS脫偶聯(lián)損傷,從而形成惡性循環(huán)。 目前已有研究證實,高糖和低糖誘導血管內(nèi)皮細胞氧化應激損傷的機制與以上兩條通路相關,但葡萄糖再灌注是否對內(nèi)皮細胞也造成氧化損傷,其機制是否與NOX和脫偶聯(lián)的eNOS途徑相關?目前尚未見文獻報道,有待于進一步研究。本課題采用人臍靜脈內(nèi)皮細胞株HUVEC-12為研究對象,觀察低糖后不同濃度葡萄糖再灌注對內(nèi)皮細胞的氧化損傷作用,并就氧化應激的可能機制進行探討,為低血糖的防治提供新的實驗資料。 本研究包括以下兩部分： 第一章葡萄糖再灌注對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的氧化損傷作用 [目的] 觀察葡萄糖再灌注對人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVEC-12的功能影響及氧化應激情況。 [研究對象和方法] 1、以人臍靜脈內(nèi)皮細胞株HUVEC-12細胞為實驗對象。采用含10%胎牛血清的RPMI1640完全培養(yǎng)基培養(yǎng),置于37℃、5%C02的培養(yǎng)箱內(nèi)。 2、實驗培養(yǎng)基中葡萄糖濃度隨機分為七組： (1)正常對照組(5.5mmM組,培養(yǎng)基GLU為5.5mM)； (2)持續(xù)無糖組(0mM組,培養(yǎng)基GLU為0mM)； (3葡萄糖再灌注組Ⅰ(0-5.5mM,即先在含GLU為0mM的培養(yǎng)基中培養(yǎng)2小時后更換為GLU 5.5mM的培養(yǎng)基培養(yǎng)) (4)葡萄糖再灌注組Ⅱ(0-11.1mM,即先在含GLU為0mM的培養(yǎng)基中培養(yǎng)2小時后更換為GLU11.1mM的培養(yǎng)基培養(yǎng)) (5)葡萄糖再灌注組Ⅲ(0-25mmM,即先在含GLU為0mM的培養(yǎng)基中培養(yǎng)2小時后更換為GLU25mM的培養(yǎng)基培養(yǎng)) (6)持續(xù)高糖組Ⅰ(11.1mM組,培養(yǎng)基GLU為11.1mM) (7)持續(xù)高糖組Ⅱ(25mM組,培養(yǎng)基GLU為25mM) 以上各組正式干預前均采用無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時,以保持各組細胞同步化生長。 2、分別在低糖2h后再灌注15min、30min、45min、1h、共4個不同的培養(yǎng)時間點,采用硝酸還原酶法測定NO2-、NO3水平。 3、低糖2h后再灌注15min化學比色法測定eNOS活性。 4、分別在低糖2h后再灌注15min、30min、45min、1h、共4個不同的培養(yǎng)時間點,利用超氧化物陰離子熒光探針熒光探(Dihydroethidium, DHE),微孔板檢測系統(tǒng)(SpectraMax M5/M5e)在激發(fā)波535nm,發(fā)射波610nm測定細胞內(nèi)熒光量的變化,間接反映ROS產(chǎn)量。 5、實驗數(shù)據(jù)計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)采用連續(xù)性重復測量的方差分析和單因素方差分析(One-way ANOVA);多重比較采用LSD法。同時考慮處理分組和重復測量的時間點兩個因素。P0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。 [結果] 1.各組細胞外不同時間點NO水平的測定：七組間的NO水平在各個時間點都存在顯著性差異(組間效應：F=1936.989,P=0.000；組內(nèi)效應：F=43.040,P=0.000)。具體分析如下： (1)濃度效應：①在同一時間點中,與5.5mM組比較,0mM組、11.1mM組、25mM組的NO水平都顯著下降,P0.05。②再灌注組與持續(xù)無糖組、持續(xù)高糖組的NO水平比較：同一時間點中0-11.1mM組0mM組；0-25mmM組0mM組,P0.05。在15min和30min時0-11.1mM組11.1mM組；0-25mmM組25mM組,P0.05。③三組不同濃度再灌注組NO水平比較：同一時間點中0-25mmM組0-11.1mM組0-5.5mM組,P0.05。 (2)時間效應：隨著時間的延長,0-5.5mM組NO水平逐漸恢復至正常水平,其余各組的NO水平呈逐漸下降趨勢,在再灌注1h各組值基本下降至同一水平。 2.各組細胞eNOS活性的測定：七組細胞的eNOS活性存在顯著性差異(F值=38.636,P=0.000)(1)與5.5mM組：(8.740±0.507)比較,0mM組(4.971±0.545)、11.1mM組(5.468±0.806)、25mM組(4.830±0.168)的eNOS活性都顯著下降,P=0.000。(2)再灌注組與持續(xù)無糖組、持續(xù)高糖組的eNOS活性比較：0-25mM組0mM組,P=0.000。0-11.1mM組11.1mM組；0-25mM組25mM組,P=0.000。(3)不同濃度再灌注組eNOS活性比較：0-25mM組(2.040±0.437)0-11.1mM組(3.983±0.717)0-5.5mmM組(7.677±0.891),P=0.000。 3.各組細胞不同時間點ROS水平測定：七組間的ROS水平在各個時間點都存在顯著性差異(組間效應：F=70.086,P=0.000；組內(nèi)效應：F=7.309,P=0.009)。 具體分析如下： (1)濃度效應：①在同一時間點中,與5.5mmM組比較, 0mM組、25mM組的ROS水平都顯著升高,P0.05。②再灌注組與持續(xù)無糖組、持續(xù)高糖組的ROS水平比較：同一時間點中0-25mM組0mM組,P0.05；0-25mM組25mM組,P0.05。③三組不同濃度再灌注組ROS水平比較：同一時間點中0-25mM組0-5.5mM組;0-25mM組0-11.1mM組,P0.05。 (2)時間效應：隨著時間的延長,0mM組、25mM組、0-25mM組的ROS水平呈現(xiàn)逐漸遞增的趨勢。但各時間之間差異無統(tǒng)計學意義。 4.相關性分析：HUVEC-12細胞中,ROS水平與NO水平存在顯著性負相關,(r=0.-0.733,P=0.000,N=21),NO水平與eNOS活性存在顯著性正相關(r=0.951, P=0.000,N=21), ROS水平與eNOS活性存在顯著性負相關(r=-0.801,P=0.000,N=21) NO水平與再灌注濃度存在顯著性負相關(r=-0.802,P=0.000,N=36) ROS水平與再灌注濃度存在顯著性正相關(r=0.902,P=0.000,N=36)。 [結論] 1.低糖后葡萄糖再灌注能夠導致HUVEC-12細胞功能障礙及氧化應激,這種損傷作用比單純低糖和單純高糖更嚴重。 2.葡萄糖再灌注濃度越高,HUVEC-12細胞氧化應激水平越高,功能障礙越嚴重。 3.葡萄糖再灌注引起的HUVEC-12細胞NO水平變化、eNOS活性與ROS含量呈負相關,提示葡萄糖再灌注導致的內(nèi)皮細胞功能障礙可能與氧化應激相關。 第二章葡萄糖再灌注誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞氧化應激的機制初探 [目的] 1、觀察葡萄糖再灌注對人臍靜脈內(nèi)皮細胞抗氧化能力的影響。 2、了解NADPH氧化酶和脫偶聯(lián)的eNOS在葡萄糖再灌注誘導的內(nèi)皮細胞氧化應激中的作用。 [研究對象和方法] 1、以人臍靜脈內(nèi)皮細胞株HUVEC-12細胞為實驗對象。 2、總抗氧化能力檢測實驗分組同第一部分。其余實驗分組如下： (1)正常對照組(5.5 mM組,培養(yǎng)基GLU為5.5mM)； (2)葡萄糖再灌注組(0-25mM組,即先在含GLU為OmM的培養(yǎng)基中培養(yǎng)2小時后更換GLU為25mM的培養(yǎng)基培養(yǎng))； (3)葡萄糖再灌注組聯(lián)合Apocynin處理組(APO組：以500umol/l的apocynin預孵育1hr后再加入0mM的培養(yǎng)基培養(yǎng)2h,之后更換GLU為25mM的培養(yǎng)基培養(yǎng))； (4)葡萄糖再灌注聯(lián)合L-NAME處理組(L-NAME組：以100umol/l的L-NAME預孵育1hr后再加入0mM的培養(yǎng)基培養(yǎng)2h,之后更換GLU為25mM的培養(yǎng)基培養(yǎng))。 以上各組正式干預前均采用無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時,以保持各組細胞同步化生長,每組經(jīng)過低糖2h后再灌注15min進行檢測。 3、實驗方法：用化學比色法測定細胞的總抗氧化能力,用熒光探針法測定細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)量。 4、實驗數(shù)據(jù)計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行處理,各組均數(shù)比較采用單向方差分析(One-way ANOVA),組內(nèi)多重比較采用LSD法。P0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。 [結果] 1、總抗氧化能力(T-AOC)的測定：七組間的細胞總抗氧化能力存在顯著性差異(F=20.217,P=0.000)。(1)與5.5mmM組(1.592±0.247),0mM組(0.571±0.090)、11.1mM組(0.860±0.272)、25mM組(0.625±0.127)的T-AOC都顯著下降,P=0.001。 (2)再灌注組與持續(xù)無糖組、持續(xù)高糖組的T-AOC比較：0mM組0-25mM組;0mM組0-11.1mM組,P=0.042、P=0.025。25mM組0-25mmM組,P=0.022。 (3)不同濃度再灌注組T-AOC比較：0-5.5mM組(1.477±0.214)0-11.1mM組(0.960±0.195)0-25mM組(0.224±0.094),P=0.005、P=0.000。 2、加入抑制劑后ROS測定：5.5mM組,0-25mM組,APO組,L-NAME組的ROS水平分別為：0.663±0.124、1.398±0.132、0.789±0.054、0.917±0.058四組間存在顯著性差異(F=31.99,P=0.000),與5.5mM組相比,0-25mM組ROS水平均顯著升高,經(jīng)過抑制劑APO和L-NAME處理后,APO組和L-NAME組的ROS水平分別下降(44%和34%),P=0.000。 3、加入抑制劑后總抗氧化能力(T-AOC)測定：5.5mM組,0-25mmM組,APO組,L-NAME組的T-AOC分別為：1.278±0.089、0.308±0.128、1.071±0.132、0.684±0.111。四組間存在顯著性差異(F=24.027,P=0.000),與5.5mM組相比,0-25mM組T-AOC水平均顯著下降,經(jīng)過抑制劑APO和L-NAME處理后,APO組和L-NAME組的T-AOC水平分別上升(3.38倍和2.19倍),P=0.000和P=0.01。 [結論] 1.葡萄糖再灌注可導致HUVEC-12細胞總抗氧化能力下降。 2.葡萄糖再灌注誘導HUVEC-12細胞氧化應激的機制與NADPH氧化酶途徑和脫偶聯(lián)的eNOS途徑相關。
【圖文】：

第一章葡萄糖再灌注對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的氧化損傷作用表l一3不同濃度葡萄糖再灌注對HUVEC一12細胞在不同再灌注時間的NO水平的影響Tab.l一3NOlevelsamongdifferentGRgrouPsatdifferenttimeofHtJVEC一12cells(n=3，x土s)作用時間組別15min30min45minlhO一5.SInM組73.842士0.78873.506士2.54076.284土2.84583.865士2.8040一1l.lmM組30.793士3.671*20.249士4.545*14.870士0.574*22.007士3.065*O一25mM組17.381士3.051*6.256士2.303*8.683士2.026*15.031士1.035*F值P值13.8420.00212.2570.00216.5830.001F值P值333.938349.5641301.782704.7600.0000.0000.0000.000*同一時間點內(nèi)P<0.05VS.0一5.51劉功組;

Figl一2Proteineoneentratlonstandardeurve3.3化學比色法測eNOS活性結果經(jīng)單因素方差分析，結果顯示:不同葡萄糖濃度各組間eNOS活性差異有統(tǒng)計學意義(F一38.636，p=0.000)。(l)與5.51llM組比較，omM組、11.lmM組、25n1M組的eNOS活性都顯著下降，P值均=0.000，見表1一4。(2)(2)再灌注組與持續(xù)無糖組、持續(xù)高糖組的eNOS活性比較:O一25mM組<omM組，P一0.000。0一11.11刊班組<11.InlM組;0一25InM組<25mM組，P=0.000，見表l一5。(3)不同濃度再灌注組eNos活性比較:o一25mM組<o一n.lmM組<O一5，smM組，P二0.000，見表1一6o
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R363

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7 藍榮培;金屬硫蛋白保護腎臟缺血/再灌注損傷及對免疫系統(tǒng)的影響[D];復旦大學;2004年

8 劉乃紅;EphA4-ephrinA3系統(tǒng)在大鼠短暫前腦缺血/再灌注引起的海馬區(qū)神經(jīng)元遲發(fā)性死亡中的作用研究[D];山西醫(yī)科大學;2011年

9 賈秀川;參附注射液對腦缺血再灌注損傷保護作用的系列研究[D];河北醫(yī)科大學;2006年

10 王文生;四氫生物蝶呤抗心肌缺血再灌注損傷的實驗研究[D];中國醫(yī)科大學;2004年

相關碩士學位論文 前10條

1 陸雯;葡萄糖再灌注誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞氧化損傷與線粒體功能障礙的關系[D];南方醫(yī)科大學;2011年

2 連欣;葡萄糖再灌注對人臍靜脈內(nèi)皮細胞氧化損傷及其機制研究[D];南方醫(yī)科大學;2011年

3 劉建勇;參附注射液對兔肢體缺血再灌注損傷的影響[D];重慶醫(yī)科大學;2004年

4 羅從娟;阿魏酸鈉對大鼠腎臟缺血再灌注損傷的保護作用[D];吉林大學;2007年

5 陳聰聰;烏司他丁對大鼠腎缺血再灌注損傷保護作用的研究[D];浙江大學;2003年

6 張寶紅;藥物預處理與缺血預處理對心肌缺血再灌注損傷保護作用的實驗研究[D];山西醫(yī)科大學;2003年

7 徐雋;蘄蛇酶對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護作用及其機制[D];福建醫(yī)科大學;2004年

8 馮艷;大鼠肝缺血再灌注損傷iNOS、C-fos、Bcl-2在心肌組織的表達及與心肌細胞凋亡的關系[D];新疆醫(yī)科大學;2003年

9 周勇;褪黑素對大鼠肝缺血/再灌注損傷后腎功能的影響[D];中國醫(yī)科大學;2005年

10 衣秀娜;氯胺酮對止血帶引起的肢體缺血再灌注炎性細胞因子和自由基的影響[D];青島大學;2005年

本文編號：2536444