發(fā)布時間：2019-09-07 10:50

【摘要】：正機(jī)體的免疫細(xì)胞是一群與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞群體,在大多數(shù)情況下,這群細(xì)胞處于相對靜息狀態(tài),但在機(jī)體遭遇感染、創(chuàng)傷等各類因素的干擾時,這群細(xì)胞可以迅速活化,并發(fā)揮一系列免疫效應(yīng)來維持機(jī)體的相對穩(wěn)態(tài)。機(jī)體的免疫應(yīng)答涉及大量基因的表達(dá)和生物活性物質(zhì)的生成,如細(xì)胞因子、抗體、脂質(zhì)介質(zhì),這一過程中還包括細(xì)胞分化以及細(xì)胞
【圖文】：

激活淋巴細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，引發(fā)其對病原體或有害物質(zhì)的免疫清除反應(yīng)。疾病的不同時期、組織內(nèi)在環(huán)境的改變及產(chǎn)生細(xì)胞因子的變化等會誘導(dǎo)出不同類型的巨噬細(xì)胞。其中LPS等Toll樣受體激動劑可以促進(jìn)Ⅰ型巨噬細(xì)胞(M1)的活化，M1通過分泌促炎因子、誘生型一氧化氮合酶、活性氧等物質(zhì)介導(dǎo)機(jī)體抗細(xì)菌、病毒感染及抗腫瘤免疫。而細(xì)胞因子IL-4、IL-13等誘生的Ⅱ型巨噬細(xì)胞(M2)，主要發(fā)揮著抗炎及促進(jìn)組織損傷修復(fù)的作用［7］。激活的M1與M2在代謝途徑中表現(xiàn)出了顯著的差異性。M1主要通過無氧糖酵解途徑來產(chǎn)生能量(圖1)，而M2主要依賴于有氧氧化途徑(圖1)。M1發(fā)揮抗菌效應(yīng)時所處的缺氧微環(huán)境決定了這類巨噬細(xì)胞對于能量代謝途徑的選擇。在這一條件下，糖酵解這種無氧代謝過程產(chǎn)生能量的速率可以滿足巨噬細(xì)胞能量的快速消耗［8］。此外，糖酵解代謝途徑對于M1抗菌活性物質(zhì)活性氧(Ｒeactiveoxygenspecies，ＲOS)的生成具有重要意義。經(jīng)Toll樣受體激動劑刺激后，碳水化合物激酶(Carbohyd-ratekinase-likeprotein，CAＲKL)表達(dá)受到抑制，CAＲKL調(diào)控的磷酸戊糖途徑增強(qiáng)，大量的糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖/6-磷酸果糖進(jìn)入該代謝途徑［9］。磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的NADPH為NADPH氧化酶的生成提供了原料，從而促進(jìn)了ＲOS和NO的合成，并且保證細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽的產(chǎn)生，避免ＲOS的自發(fā)性氧化作用對巨噬細(xì)胞自身的損傷［10］。M2巨噬細(xì)胞在活化時的耗氧量有明顯的增加。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的氧化磷酸化受到抑制時，M2的活化也受到影響。氧化磷酸化為M2提供了大量能量，使其能更好地發(fā)揮組織損傷修復(fù)功能［11］。此外，M2巨噬細(xì)胞還能有效地進(jìn)行脂肪酸代謝，過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor

圖2T細(xì)胞代謝方式Fig．2MetabolismofTcell葡萄糖發(fā)酵途徑代謝葡萄糖以攝取能量，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg”效應(yīng)。Warburg效應(yīng)最早是在腫瘤代謝中提出的，這種高酵解活性可以產(chǎn)生大量的有機(jī)物分子，為細(xì)胞的增殖分化提供原料。在T細(xì)胞活化過程，除糖代謝途徑發(fā)生改變之外，其他的代謝通路也發(fā)生著轉(zhuǎn)變，這其中比較重要的代謝轉(zhuǎn)變就是谷氨酸鹽的代謝增強(qiáng)。與糖代謝產(chǎn)生能量的方式不同，谷氨酸鹽需要通過線粒體的三羧酸循環(huán)來產(chǎn)生能量［14］。T細(xì)胞活化后，糖酵解的終產(chǎn)物丙酮酸鹽主要進(jìn)入磷酸戊糖途徑，此時谷氨酸鹽代謝增強(qiáng)有利于補(bǔ)充三羧酸循環(huán)，從而保證細(xì)胞內(nèi)存在有足夠的三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物用于脂質(zhì)等生物大分子的合成。此外，谷氨酸鹽還可以為非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源［17］。作為靜息狀態(tài)下的T細(xì)胞亞群，記憶性T細(xì)胞的代謝方式與初始型T細(xì)胞相似，主要依賴于有氧氧化(圖2)。然而，記憶性T細(xì)胞表現(xiàn)出了較高的線粒體效率，即較大的線粒體呼吸可用容量［18］。在處于高負(fù)荷、營養(yǎng)匱乏等不良環(huán)境中，細(xì)胞可以利用其儲備資源去產(chǎn)生更多的能量，提高細(xì)胞的活力。鑒于這種特性，，在記憶性T細(xì)胞第二次接觸到抗原后，線粒體可以迅速產(chǎn)生大量能量以滿足細(xì)胞自身的生物合成［19，20］。5免疫代謝對免疫細(xì)胞功能的影響調(diào)控代謝的關(guān)鍵酶與免疫細(xì)胞功能基因的表達(dá)相關(guān)，它們可以作為ＲNA的結(jié)合蛋白，調(diào)控靶ＲNA的轉(zhuǎn)錄［21］。許多參與代謝反應(yīng)(如TCA循環(huán)、糖酵解、磷酸戊糖途徑)的關(guān)鍵酶分子已被證實(shí)具有這種功能。Chang等［22］發(fā)現(xiàn)，糖酵解反應(yīng)酶GAPDH可以結(jié)合到富含AU的mＲNA3'UTＲ端，調(diào)控細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄后翻譯，當(dāng)用siＲNA干擾細(xì)胞內(nèi)GAPDH的表達(dá)時，IFN-γ的含量有所提高。進(jìn)一步研究證實(shí)?
【作者單位】： 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系;
【基金】：高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助課題(博導(dǎo)類)(20120071110046) 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81273215)
【分類號】：R392

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3 朱慧e

本文編號：2532976