【摘要】：轉(zhuǎn)化醫(yī)學的目標是將基礎研究的成果快速、有效的轉(zhuǎn)化為臨床實際應用。對于西方醫(yī)學,需要發(fā)展對疾病診斷更為靈敏的臨床指標；而對于中醫(yī)診斷,亟待找到能為抽象的癥狀予以客觀描述的量化指標。本文將代謝組學方法應用于篩選疾病相關潛在生物標志物。代謝組學包括代謝靶標分析和代謝指紋譜兩種手段,代謝靶標分析針對已有先驗知識的特定代謝循環(huán)進行深入研究,而代謝指紋譜可用于發(fā)現(xiàn)潛在生物標志物。 1.含硫氨基酸循環(huán)定量應用于糖尿病腎病研究。高半胱氨酸與慢性腎功能衰竭密切相關,但其是否是獨立的疾病相關因素仍存在爭議。為了研究高半胱氨酸及其代謝物與糖尿病腎病的關系,本文發(fā)展了基于HPLC-MS/MS血漿中8種含硫氨基酸的測定方法。對西醫(yī)Mogensen分期以及中醫(yī)辨證分型的患者體內(nèi)含硫氨基酸含量進行測定,篩選了糖尿病腎病的早期診斷相關潛在生物標志物,并通過ROC曲線分析得到診斷臨界濃度。本文創(chuàng)新性的將含硫氨基酸與西醫(yī)臨床生化、中醫(yī)量化的癥狀進行相關研究,并發(fā)現(xiàn)腺苷同型半胱氨酸在表征西醫(yī)分期和中醫(yī)分型病理變化的效果優(yōu)于高半胱氨酸,說明它更可能成為糖尿病腎病診斷的輔助指標。含硫氨基酸定量研究也被應用于中藥糖腎方的療效評價,發(fā)現(xiàn)干預治療改善了患者的甲基化和氧化應激水平。以含硫氨基酸代謝為靶標的分析可應用于糖尿病腎病的病理機制、預測診斷和療效評價研究。 2.代謝指紋譜應用于腦梗塞研究。目前臨床往往缺乏對于腦梗塞快速診斷的生化指標而延誤治療。本文發(fā)展了UPLC-TOF MS血清代謝指紋譜測定方法,采用層級PLS首先構(gòu)建腦梗塞組和對照組的PLS-DA模型,篩選得到12個潛在生物標志物,發(fā)現(xiàn)腦梗塞與一碳代謝、脂肪酸代謝以及甾體激素代謝紊亂相關；進而對中醫(yī)陰、陽類證進行了判別研究發(fā)現(xiàn)了14種與分型相關的潛在生物標志物。PCA結(jié)果顯示,腦梗塞患者經(jīng)治療后體內(nèi)代謝趨于正�；�(chuàng)新性的將PLS-KNN預測模型應用于腦梗塞患者的預測,準確率達到100%,具有良好的應用前景。代謝指紋譜在腦梗塞的診斷生物標志物篩選中具有很大的優(yōu)勢,有助于指導臨床的診療。 3.代謝指紋譜應用于三聚氰胺毒理研究。三聚氰胺事件造成大量嬰兒腎結(jié)石甚至死亡,但是其毒性機制仍不清晰。本文建立了不同劑量三聚氰胺干預的大鼠模型,應用UPLC-TOF MS得到血漿以及尿液代謝指紋譜。根據(jù)血漿、尿液的PCA多元統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)三聚氰胺對于大鼠體內(nèi)代謝的干預呈時間和劑量依賴性的特點。進一步對三聚氰胺干預組與正常組大鼠的血漿和尿液建立PLS-DA模型,發(fā)現(xiàn)血漿中15個、尿液中19個與三聚氰胺相關的潛在生物標志物,表明腎毒性的產(chǎn)生可能與花生四烯酸、嘌呤嘧啶、磷酸戊糖的代謝紊亂相關。代謝指紋譜也可被應用于三聚氰胺干預的毒性的機制研究。
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R341

【共引文獻】

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1 明霞;降糖益腎方干預氧化應激反應改善MKR轉(zhuǎn)基因2型糖尿病鼠腎損傷的實驗研究[D];湖南中醫(yī)藥大學;2010年

2 葛菲菲;糖尿病腎�。á蟆ⅱ�、Ⅴ期）與其中醫(yī)證型的相關性研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2010年

3 徐迅;冠心病、糖尿病腎病及乳腺癌相關基因的初步研究[D];華東理工大學;2011年

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5 鐘宏福;液質(zhì)聯(lián)用技術在糖耐量受損和肝硬化研究中的應用[D];華東理工大學;2011年

6 文生;利尿法在溫熱類溫病中運用的探討[D];成都中醫(yī)藥大學;2010年

7 崔笛;基于《內(nèi)經(jīng)》“鹽勝血”理論探討低鹽飲食合活血化瘀法預防高血壓病的治未病思想[D];成都中醫(yī)藥大學;2010年

8 寧改君;降鈣素基因相關肽與糖尿病腎病的關系研究[D];桂林醫(yī)學院;2010年

9 周旭東;核磁共振譜信號參數(shù)的RJMCMC估計[D];西安電子科技大學;2010年

10 張崗;參龍健腦膠囊對慢性腦缺血大鼠學習記憶能力保護作用的實驗研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學院;2011年

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本文編號：2529547