【摘要】：炎癥是臨床常見的一個(gè)病理過(guò)程，可以生于機(jī)體各部位的組織和各器官，例如毛囊炎、扁桃體炎、肺炎、肝炎、腎炎等。急性炎癥平時(shí)具有紅、腫、熱、痛、機(jī)能掩藏等變化。這些變化實(shí)質(zhì)上是機(jī)體與致炎因子進(jìn)行抗?fàn)幍慕Y(jié)果。這種抗?fàn)幨冀K存在在炎癥過(guò)程。致炎因子，一方面引發(fā)組織細(xì)胞的損壞，使局部組織細(xì)胞變性、壞死；另一方面，誘導(dǎo)增加機(jī)體抗病機(jī)能，促進(jìn)致炎因子的清除，修復(fù)受損的組織，從而使內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境之間以及機(jī)體的內(nèi)環(huán)境達(dá)到新的均衡。但是，當(dāng)炎癥反應(yīng)過(guò)于激烈的時(shí)候反而會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生傷害。許多慢性病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病等都與不當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)有關(guān)。 新近發(fā)現(xiàn)的膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway）可以有效減少多種促炎因子的釋放，對(duì)全身和局部炎癥均具有明顯的抑制作用。膽堿能抗炎癥通路是當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，在炎癥部位的炎癥信息會(huì)通過(guò)迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)乙酰膽堿（Acetylcholine,Ach）與免疫系統(tǒng)相互作用，從而完成抗炎作用。迷走傳出神經(jīng)及其遞質(zhì)Ach參與了抗炎反應(yīng)，表明炎癥反應(yīng)中迷走傳出神經(jīng)位于迷走神經(jīng)背核（DMV）內(nèi)的節(jié)前神經(jīng)元被激活，而迷走背核、孤束核和最后區(qū)這三個(gè)核團(tuán)在解剖學(xué)中位置相鄰,功能相關(guān)性較大,且之間具有密切的纖維聯(lián)系,所以將它們合稱為迷走復(fù)合體(DVC)。周圍免疫信息可通過(guò)兩種途徑傳達(dá)到腦，一是血液中的細(xì)胞因子通過(guò)缺乏血腦屏障的最后區(qū)（AP）入腦，由AP直接傳遞至DMV,或由AP經(jīng)孤束核（NTS）間接傳遞至DMV[1]。二為細(xì)胞因子通過(guò)迷走傳入神經(jīng)將炎癥信息傳至NTS,由NTS傳到DMV[2]。我們實(shí)驗(yàn)室前期工作發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素炎癥大鼠腦干DMV、AP和NTS的c-Fos表達(dá)均顯著增強(qiáng)，表明AP和NTS參與了炎癥反應(yīng)。膽堿能抗炎通路中炎癥信號(hào)主要是通過(guò)缺乏血腦屏障的AP入腦還是通過(guò)迷走傳入神經(jīng)傳至NTS或兩者兼之，還不明確。G. E. Hermann等大鼠注射LPS致炎后，右側(cè)NTS、DMV的c-Fos表達(dá)要顯著高于左側(cè)。SimonsCT等的研究發(fā)現(xiàn)外周炎癥信息主要通過(guò)左側(cè)迷走神經(jīng)傳入NTS。這些結(jié)果提示神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)是否存在一側(cè)優(yōu)勢(shì)，那么，左右兩側(cè)NTS對(duì)炎癥反應(yīng)是否存在著差異，相關(guān)研究尚未見報(bào)道。已有發(fā)現(xiàn)，NTS內(nèi)觀察到大量的pERK樣免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元，ERK1/2通路在內(nèi)臟感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中都發(fā)揮了重要作用，但對(duì)孤束核內(nèi)ERK1/2通路在炎癥反應(yīng)中是否活化而影響炎癥反應(yīng)還未見報(bào)道。因此，本文采用內(nèi)毒素炎癥模型，分別利用電生理技術(shù)和免疫組化方法記錄迷走神經(jīng)放電和DMV、AP神經(jīng)元的c-Fos表達(dá)，探討NTS在在炎癥反應(yīng)中的作用及DMV、NTS和AP在炎癥反應(yīng)的相關(guān)性，以進(jìn)一步探究DMV、NTS和AP在膽堿能抗炎通路中所起的作用。 本研究分為三部分： 第一部分，損毀雙側(cè)NTS后觀察內(nèi)毒素炎癥模型中，大鼠腫瘤壞死因子（TNF-α）水平、白細(xì)胞數(shù)目、迷走神經(jīng)放電，動(dòng)脈血壓以及DMV和AP內(nèi)c-Fos的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)分為三組：假損毀雙側(cè)NTS+LPS組、損毀雙側(cè)NTS+LPS組以及損毀雙側(cè)NTS+生理鹽水組。結(jié)果與討論：損毀雙側(cè)+LPS組和損毀雙側(cè)+生理鹽水組相比，TNF-α水平顯著升高，AP和DMV的c-Fos表達(dá)均增強(qiáng)，但差異不顯著，說(shuō)明注射LPS引起了大鼠的炎癥反應(yīng)；損毀雙側(cè)+LPS組和假損毀雙側(cè)+LPS組相比，TNF-α水平顯著升高，AP和DMV的c-Fos表達(dá)量減少，但差異不顯著，說(shuō)明NTS參與了抗炎癥反應(yīng)。 第二部分，分別損毀左、右兩側(cè)NTS后，再注射LPS致炎，觀察大鼠腫瘤壞死因子（TNF-α）水平、白細(xì)胞個(gè)數(shù)、迷走神經(jīng)放電、動(dòng)脈血壓以及DMV和AP內(nèi)C-Fos的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)分為四組：損毀左側(cè)+LPS組、假損毀左側(cè)+LPS組、損毀右側(cè)+LPS組以及假損毀右側(cè)+LPS組。結(jié)果與討論：損毀左側(cè)+LPS組和假損毀左側(cè)+LPS組相比，TNF-α水平顯著升高，，差異極顯著，DMV的c-Fos表達(dá)量顯著降低。損毀右側(cè)+LPS組和假損毀右側(cè)+LPS組相比，TNF-α水平無(wú)明顯變化，DMV的c-Fos表達(dá)量顯著升高，說(shuō)明左、右側(cè)NTS在抗炎癥反應(yīng)中作用不同。左側(cè)NTS參與抗炎癥反應(yīng)，而右側(cè)NTS可能對(duì)炎癥反應(yīng)作用較小。 第三部分，觀察PD98059對(duì)LPS致大鼠炎癥AP和DMV內(nèi)c-Fos表達(dá)的影響。實(shí)驗(yàn)分為兩組：注射PD98059+LPS組和注射生理鹽水+LPS組。結(jié)果與討論：注射PD98059以后，DMV的c-Fos表達(dá)量顯著減少，這說(shuō)明了NTS內(nèi)ERK1/2通路參與了炎癥反應(yīng)，也進(jìn)一步表明NTS參與了將炎癥信息傳至DMV的過(guò)程。
[Abstract]:Inflammation is a common clinical pathological process, which can be produced in various parts of the body and organs, such as folliculitis, tonsillitis, pneumonia, hepatitis, nephritis and so on. Acute inflammation usually has red, swollen, hot, painful, functional concealment and other changes. These changes are essentially the result of the body's struggle with inflammatory factors. Inflammatory factors, on the one hand, cause damage to tissues and cells, causing degeneration and necrosis of local tissues and cells; on the other hand, induce and increase the body's anti-disease function, promote the clearance of inflammatory factors, repair damaged tissues, so as to achieve a new balance between the internal and external environment and the internal environment of the body. Many chronic diseases such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease are associated with inappropriate inflammation.
The recently discovered cholinergic anti-inflammatory pathway can effectively reduce the release of a variety of pro-inflammatory factors and significantly inhibit systemic and local inflammation. Acetylcholine (Ach) interacts with the immune system to complete the anti-inflammatory effect. Vagus efferent nerve and its transmitter Ach participate in the anti-inflammatory response, indicating that the presegmental neurons located in the dorsal vagal nucleus (DMV) are activated in the inflammatory response, while the three nuclei of the dorsal vagal nucleus, the nucleus tractus solitarius and the final region are anatomically activated. Peripheral immune information can be transmitted to the brain in two ways: one is that cytokines in the blood enter the brain through the last area (AP), which lacks the blood-brain barrier, and are transmitted directly from AP to DMV, or from AP through the nucleus tractus solitarius (NTS). We found that the expression of DMV, AP and C-Fos in the brain stem of endotoxin-induced inflammation rats were significantly increased, suggesting that AP and NTS were involved in the inflammatory response. It is not clear whether AP with blood-brain barrier enters the brain through the vagal afferent nerve to NTS or both. The expression of c-Fos in the right NTS and DMV is significantly higher than that in the left after LPS injection in rats such as G.E. Hermann. SimonsCT and other studies have found that peripheral inflammation information mainly enters NTS through the left vagal nerve. It has been found that a large number of pERK-like immunoreactive neurons have been observed in NTS, and ERK1/2 pathway plays an important role in the signal transduction of visceral sensation and movement, but it is not found in the solitary tract. The activation of ERK1/2 pathway in the nucleus has not been reported to affect the inflammatory response. In this study, endotoxin inflammation model was used to record the vagal discharge and the expression of c-Fos in DMV and AP neurons by electrophysiological and immunohistochemical methods, respectively, to explore the role of NTS in the inflammatory response and the role of DMV, NTS and AP in the inflammatory reaction. The correlation should be further explored to explore the role of DMV, NTS and AP in cholinergic anti-inflammatory pathway.
This study is divided into three parts.
The first part was to observe the levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), white blood cell count, vagal discharge, arterial blood pressure and the expression of c-Fos in DMV and AP in the endotoxin inflammation model of rats after bilateral NTS lesion. The experiment was divided into three groups: sham lesion of bilateral NTS+LPS group, lesion of bilateral NTS+LPS group and lesion of bilateral NTS+normal saline group. Compared with bilateral + LPS group and bilateral + normal saline group, the levels of TNF-alpha increased significantly, while the expression of c-Fos of AP and DMV increased, but the difference was not significant, indicating that LPS injection induced inflammation in rats; the levels of TNF-alpha increased significantly, and the expression of c-Fos of AP and DMV decreased compared with bilateral + LPS group and sham + LPS group. Less, but the difference is not significant, indicating that NTS is involved in the anti-inflammatory response.
The second part was to observe the levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), the number of white blood cells, vagal discharges, arterial blood pressure and the expression of C-Fos in DMV and AP. The experiment was divided into four groups: left + LPS group, left + LPS group, right + LPS group and right + LPS group. RESULTS AND DISCUSSION: Compared with the left + LPS group and the false + LPS group, the levels of TNF-alpha were significantly increased, and the expression of c-Fos in DMV was significantly decreased. The levels of TNF-alpha in the right + LPS group and the false + LPS group were not significantly changed, and the expression of c-Fos in DMV was significantly increased, suggesting that NTS in the left and right sides was anti-inflammatory. The left NTS is involved in the anti-inflammatory response, while the right NTS may have less effect on the inflammatory response.
In the third part, the effects of PD98059 on the expression of c-Fos in LPS-induced inflammatory AP and DMV were observed. The experiment was divided into two groups: PD98059+LPS injection group and normal saline+LPS injection group. The process of transmitting inflammatory information to DMV.
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2185101