本文選題：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) + 條件性味覺厭惡(CTA)��； 參考：《山東大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：背景： 信息的儲(chǔ)存、處理和再現(xiàn)是人類賴以生存的重要技能。近些年,人們對(duì)認(rèn)知過程的分子細(xì)胞學(xué)機(jī)制理解有了很大進(jìn)展,為治療記憶類疾病和緩解人類衰老導(dǎo)致的認(rèn)知能力降低提供了新靶點(diǎn)、新思路。通過動(dòng)物模型研究學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)了參與此過程的一系列分子,其中的一個(gè)重要分子就是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)。 BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)素家族的成員之一,廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng),并在其發(fā)育過程中起到維持和調(diào)控神經(jīng)元存活、分化以及突起生長的重要作用。研究表明,BDNF除了在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育這一特定時(shí)期具有重要的營養(yǎng)作用外,還通過其高親和力酪氨酸激酶受體B (TrkB)參與長時(shí)程增強(qiáng)(Long term potentiation, LTP)的誘導(dǎo)、維持以及突觸結(jié)構(gòu)修飾等突觸可塑性變化,并且參與多種學(xué)習(xí)記憶的過程,如Morris水迷宮、放射迷宮、場景性恐懼條件記憶和被動(dòng)回避學(xué)習(xí)后,海馬中BDNF mRNA的表達(dá)快速升高,提示BDNF的基因轉(zhuǎn)錄與學(xué)習(xí)記憶過程密切相關(guān)。而作為一種分泌蛋白,BDNF必須從神經(jīng)元內(nèi)釋放出來與其受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)功能。研究表明,BDNF第66位的氨基酸殘基由Val突變?yōu)镸et后BDNF調(diào)節(jié)性分泌降低,流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)此種基因變異與記憶力降低、抑郁癥、早老性癡呆、雙相情感障礙等疾病有關(guān)。但目前還沒有直接證據(jù)證實(shí)神經(jīng)元活性依賴的BDNF可調(diào)節(jié)性分泌在學(xué)習(xí)記憶不同過程中的作用。而且以往BDNF調(diào)控學(xué)習(xí)記憶中的研究都是集中在單獨(dú)的腦區(qū)內(nèi)進(jìn)行,大腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性在于腦內(nèi)不同的核團(tuán)間有千絲萬縷的纖維聯(lián)系,形成許多神經(jīng)環(huán)路,很少看到在神經(jīng)環(huán)路水平研究BDNF調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的論文。 條件性味覺厭惡(conditioned taste aversion, CTA)是一種經(jīng)典的條件反射,具體表現(xiàn)為動(dòng)物在攝取某種具有新異味覺的食物(條件刺激,conditioned stimulus (CS))后,伴隨有后續(xù)的內(nèi)臟不適(如惡心、嘔吐、腹瀉等,非條件刺激,unconditioned stimulus (US)),動(dòng)物便可較長時(shí)間“記住”這種食物的特殊味覺特征,今后將減少或拒絕攝取相同味覺特征食物的過程,可以用來研究記憶的不同過程,如獲得(acquisition)、整合(consolidation)、再現(xiàn)(retrieval)、消退(extinction)等。最重要的是CTA記憶的神經(jīng)環(huán)路較為清楚,神經(jīng)解剖學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),傳遞味覺和內(nèi)臟感覺的神經(jīng)纖維在島葉(Insular cortex,IC)、杏仁體基底外側(cè)核(basal lateral nuclei of amygdala, BLA)、杏仁體中央核(central nuclei of amygdala, CeA)、丘腦、臂旁核及孤束核等部位交匯,提示以上腦區(qū)可能是CTA記憶的關(guān)鍵腦區(qū),腦區(qū)定向毀損及藥理學(xué)干預(yù)等研究也對(duì)此進(jìn)行了證實(shí)。 本課題定位于多個(gè)與CTA形成和消退相關(guān)腦區(qū),采用動(dòng)物行為學(xué),腦內(nèi)埋管給藥,Real-time PCR、IP、western-blot等分子生物學(xué)研究方法,系統(tǒng)的研究CTA記憶形成過程中活性依賴的BDNF分泌及合成在特定腦區(qū)的特異性調(diào)節(jié)作用以及記憶消退的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。通過本課題的研究,能使我們進(jìn)一步了解BDNF/TrkB參與CTA記憶的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,更可為將來以BDNF/TrkB為目標(biāo)的CTA記憶干預(yù)提供新思路和新方法。 目的： 1.探討腦區(qū)特異性BDNF分泌及合成在CTA記憶形成中的作用。 2.探討B(tài)DNF信號(hào)調(diào)節(jié)CTA記憶消退的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。 方法： 1.條件性味覺厭惡(conditioned taste aversion, CTA)記憶形成和消退 CTA記憶形成：可分為三個(gè)階段：適應(yīng)期、訓(xùn)練期和測試期。具體過程如下：適應(yīng)期3天,每天在固定時(shí)間給予自來水,使動(dòng)物養(yǎng)成在固定時(shí)間飲水的習(xí)慣。訓(xùn)練期,即第4天時(shí)將自來水換成糖水,并在大鼠飲糖水40分鐘后腹腔注射LiCl制造動(dòng)物腹部不適,建立條件刺激(糖水)和非條件刺激(腹部不適)間的耦聯(lián)。測試期,即訓(xùn)練期后4h或72h(分別檢測短時(shí)記憶和長時(shí)記憶),同時(shí)給予糖水和自來水,計(jì)算動(dòng)物飲自來水量占飲液體總量的百分比作為厭惡指數(shù)。厭惡指數(shù)越高,說明CTA記憶形成得越好。 CTA記憶消退：即在測試期開始后每天都給予動(dòng)物糖水和自來水,但不給LiCl注射,連續(xù)6天,每天計(jì)算厭惡指數(shù),會(huì)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的厭惡指數(shù)逐漸降低,說明經(jīng)過消退訓(xùn)練后動(dòng)物逐漸“忘卻”了這種厭惡記憶。 2. Real-time PCR 在CTA記憶形成和消退的特定時(shí)間點(diǎn),將大鼠斷頭取腦,迅速分離所需腦組織提取RNA并測濃度,同時(shí)用凝膠電泳及分光光度計(jì)的OD260/280比值判斷RNA質(zhì)量,將質(zhì)量合格的RNA做反轉(zhuǎn)錄,最后做實(shí)時(shí)定量PCR檢測內(nèi)參actin及目的基因,并用2-△△CT方法統(tǒng)計(jì)目的基因的變化情況。 3.原位雜交 大鼠訓(xùn)練完畢后灌流取腦,于蔗糖中沉淀3天,冰凍切片機(jī)切片厚度為40um,每個(gè)腦區(qū)取6套組織切片,經(jīng)透化、洗滌、預(yù)雜交、雜交、顯色反應(yīng),最后用Image J軟件統(tǒng)計(jì)各腦區(qū)灰度值,各腦區(qū)的實(shí)際灰度值=該腦區(qū)的灰度值-同一切片中未雜交的背景灰度值,如胼胝體。 4.免疫沉淀 在CTA記憶形成的特定時(shí)間點(diǎn),將大鼠斷頭取腦,迅速分離所需腦組織提取蛋白并測濃度,按5mg計(jì)算每個(gè)樣品的體積,并加入protein A beads潤洗離心后,在上清中加入兔抗TrkB抗體(Millipore,1:100)搖3h,按20：1的比例加protein A beads,4°搖過夜,離心并洗滌完畢后將蛋白變性,待電泳、轉(zhuǎn)膜及封閉完畢后,分別加入抗磷酸化酪氨酸抗體pY99(Santa Cruz, Califonia,1:4000)及小鼠抗TrkB抗體(BD,1：1000)檢測磷酸化TrkB及總TrkB。其中對(duì)照組磷酸化TrkB與總TrkB的灰度比值設(shè)為1,其余各組磷酸化TrkB與總TrkB的比值根據(jù)對(duì)照組的灰度比值標(biāo)準(zhǔn)化后與其比較。 5.腦內(nèi)埋管藥物干預(yù) 將雄性Wistar大鼠(250-280g)麻醉后固定于腦立體定位儀,以前囟點(diǎn)為原點(diǎn),根據(jù)不同的坐標(biāo)雙側(cè)腦內(nèi)埋管至特定腦區(qū)。手術(shù)恢復(fù)一周后開始行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。根據(jù)不同的研究目的選擇在不同的時(shí)間點(diǎn)微量注射藥物,觀察動(dòng)物行為學(xué)有無缺陷。 6.免疫組化 大鼠注射BDNF90分鐘后,灌流取腦,冰凍切片40um,每個(gè)腦區(qū)取6套組織切片,經(jīng)10%山羊血清封閉2小時(shí)后,加入c-fos (Santa Cruz,1:750)及Neun (Millipore,1:500)的一抗,4度孵育過夜后,分別用488和594標(biāo)記的二抗室溫孵育1小時(shí)。并對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組c-fos表達(dá)陽性的神經(jīng)元占總神經(jīng)元的百分比進(jìn)行比較。 結(jié)果： 1.腦區(qū)特異性BDNF分泌及合成在CTA記憶形成中的研究 1.1CTA記憶形成誘導(dǎo)時(shí)空特異性BDNF表達(dá)變化 CTA訓(xùn)練后特定時(shí)間點(diǎn)快速取腦切片分離出特定腦區(qū),用Real-time PCR和Elisa檢測BDNFmRNA、BDNF同家族成員神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)素-4(NT-4)的mRNA及BDNF蛋白的表達(dá)變化。我們發(fā)現(xiàn)CTA訓(xùn)練后,CeA和IC中的BDNFmRNA及蛋白出現(xiàn)了不同程度的升高,而且BDNF蛋白水平升高稍落后于mRNA的變化,其他腦區(qū)如BLA、vmPFC和HIP中BDNF的表達(dá)水平在CTA訓(xùn)練后沒有變化；而且這種表達(dá)變化是BDNF特異性的,NGF和NT-4mRNA的表達(dá)水平在CTA訓(xùn)練后沒有變化。為了確認(rèn)取材部位的準(zhǔn)確性,我們進(jìn)一步通過原位雜交對(duì)Real-timePCR的結(jié)果加以驗(yàn)證。另外,為了確認(rèn)BDNF的表達(dá)變化是CTA條件性學(xué)習(xí)誘導(dǎo)的,我們設(shè)立了不同的行為學(xué)對(duì)照,以觀察BDNF的表達(dá)變化是否是CTA學(xué)習(xí)記憶誘導(dǎo)的,結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF的“時(shí)空”表達(dá)變化是由于CTA訓(xùn)練過程中CS和US的耦聯(lián)學(xué)習(xí)誘導(dǎo)的,并不是CS或US單獨(dú)的作用。 1.2CTA記憶形成誘導(dǎo)特定腦區(qū)BDNF的釋放 BDNF需要從神經(jīng)元胞內(nèi)釋放出來后與TrkB受體結(jié)合,誘導(dǎo)TrkB受體磷酸化并激活下游一系列信號(hào),才能發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。在CTA訓(xùn)練后我們通過TrkB免疫沉淀結(jié)合pY99Western blot的方法檢測TrkB的磷酸化水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTA訓(xùn)練后1小時(shí)(BDNF mRNA和蛋白水平都沒有增加)CeA和IC中的TrkB磷酸化水平已經(jīng)明顯升高并維持到CTA訓(xùn)練后8小時(shí)(BDNF蛋白水平增加達(dá)到高峰)。在BLA和vmPFC腦區(qū),TrkB磷酸化水平?jīng)]有變化。這些結(jié)果提示在CTA記憶形成過程中,TrkB磷酸化升高的區(qū)域特異性與BDNF表達(dá)變化的區(qū)域特異性一致,但是TrkB磷酸化增加早于BDNF合成增加,說明CTA記憶形成過程首先誘導(dǎo)的是BDNF的分泌釋放,然后出現(xiàn)BDNF合成增加。 1.3CeA中BDNF分泌與合成增加在CTA記憶形成中的作用 為了進(jìn)一步探討不同腦區(qū)BDNF在CTA記憶形成中的作用,我們首先用腦內(nèi)埋管微量注射Trk受體抑制劑K252a的方法,發(fā)現(xiàn)CeA和IC中抑制Trk受體磷酸化后,CTA短時(shí)記憶(short term memory, STM)及長時(shí)記憶(long term memory, LTM)均受到不同程度的損傷。為了更特意的研究BDNF分泌及合成增加在CTA記憶形成中的作用,我們在CeA核團(tuán)內(nèi)埋管分別注射BDNF反義寡聚核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)或BDNF抗體。我們發(fā)現(xiàn)注射BDNF ASO阻斷了CTA訓(xùn)練后BDNFmRNA的表達(dá)增加和訓(xùn)練后8小時(shí)時(shí)間點(diǎn)TrkB磷酸化水平的升高,但卻不影響CTA訓(xùn)練后1小時(shí)時(shí)間點(diǎn)TrkB磷酸化的增加,提示BDNF ASO注射可以阻斷BDNF表達(dá)增加,但卻不影響B(tài)DNF的分泌。另一方面,在CeA注射BDNF抗體后1小時(shí)和8小時(shí)時(shí)間點(diǎn)TrkB磷酸化的增加都被阻斷了,提示注射BDNF抗體可以中和分泌的BDNF,阻止BDNF和TrkB結(jié)合,從而阻斷BDNF的生物學(xué)作用。 行為學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn),CeA中注射BDNF ASO不影響CTA STM,但損害CTALTM；而BDNF抗體注射同時(shí)干擾了CTA的短時(shí)和長時(shí)記憶。這解釋了目前文獻(xiàn)關(guān)于BDNF參與調(diào)控記憶獲得和整合過程中矛盾的報(bào)道。我們進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)在CTA訓(xùn)練后1小時(shí)再在CeA中注射BDNF抗體,發(fā)現(xiàn)不影響短時(shí)記憶,卻干擾了長時(shí)記憶的形成,這進(jìn)一步證實(shí)CeA中BDNF分泌參與記憶獲得,而BDNF合成參與了記憶的整合。另一個(gè)有意思的現(xiàn)象是,CeA中注射BDNF抗體后也阻斷了CTA訓(xùn)練誘導(dǎo)的BDNFmRNA合成增加,提示分泌的BDNF激活TrkB受體后能誘發(fā)一個(gè)“正反饋”的信號(hào)通路刺激BDNF合成增加。 1.4CeA內(nèi)注射重組BDNF能夠增強(qiáng)CTA記憶 我們發(fā)現(xiàn)在CTA訓(xùn)練過程中給予一個(gè)較弱的非條件刺激后導(dǎo)致形成的記憶減弱,伴隨著TrkB磷酸化和BDNF合成降低；在這種弱訓(xùn)練后CeA內(nèi)注射重組BDNF能夠增強(qiáng)TrkB的磷酸化和強(qiáng)化CTA記憶形成。 2. BDNF信號(hào)調(diào)節(jié)CTA記憶消退的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制 2.1CTA記憶消退誘導(dǎo)特定腦區(qū)BDNF表達(dá)變化 CTA消退訓(xùn)練的第二天測試完畢后不同時(shí)間點(diǎn)取腦,用Real-time PCR和Elisa檢測BDNF mRNA、NT-4mRNA及BDNF蛋白水平的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)BLA和IL中的BDNFmRNA及蛋白出現(xiàn)了不同程度的升高,并且BDNF蛋白的增加要晚于mRNA的變化。另外,我們還發(fā)現(xiàn)這種表達(dá)變化是BDNF特異性的,BDNF的家族成員NT-4的表達(dá)水平在CTA消退訓(xùn)練后沒有變化。我們進(jìn)一步通過原位雜交的方法驗(yàn)證了Real-time PCR的結(jié)果。這些結(jié)果提示CTA記憶消退過程中各關(guān)鍵腦區(qū)內(nèi)BDNF表達(dá)也有其“時(shí)空”變化規(guī)律,并且與記憶獲得過程中的變化規(guī)律有所不同。 2.2IL及BLA中BDNF參與CTA記憶消退 為了進(jìn)一步研究不同腦區(qū)BDNF在CTA消退中的作用,我們首先用腦內(nèi)埋管微量注射K252a阻斷Trk受體的方法,發(fā)現(xiàn)IL及BLA中注射K252a后與溶劑對(duì)照組相比CTA消退明顯延遲。為了更特意性的研究BDNF的作用,我們選擇在IL及BLA注射BDNF抗體,結(jié)果同上。提示IL及BLA中的BDNF在CTA消退過程中起著重要作用。另外,我們還發(fā)現(xiàn)在BLA中注射BDNF抗體后1.5小時(shí)取腦,Real-time PCR結(jié)果顯示IL中BDNF表達(dá)不再增加,說明BDNF可能通過BLA-IL的神經(jīng)環(huán)路參與CTA記憶消退。我們發(fā)現(xiàn)在CTA消退訓(xùn)練過程中在IL或BLA注射重組BDNF能夠促進(jìn)CTA記憶消退。 2.3IL中注射BDNF抗體能夠阻斷BLA注射重組BDNF導(dǎo)致的快速消退 大腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性在于腦內(nèi)不同的核團(tuán)間有千絲萬縷的纖維聯(lián)系,形成許多神經(jīng)環(huán)路,神經(jīng)束路追蹤研究表明BLA與vmPFC之間有密切的纖維聯(lián)系,為了在神經(jīng)環(huán)路的水平上研究BDNF/TrkB通路在CTA記憶消退中的作用,我們首先用免疫組化的方法觀察在IL及BLA中分別注射BDNF后BLA及IL中神經(jīng)元c-fos的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF能夠通過BLA-IL環(huán)路激活神經(jīng)元。為了進(jìn)一步驗(yàn)證在CTA消退過程中BDNF作用的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制,我們將實(shí)驗(yàn)分為3組：在BLA注射BDNF抗體后立即在IL注射BDNF組(IL BDNF+BLA BDNF antibody),在IL注射BDNF加BLA注射溶劑對(duì)照組(IL BDNF+BLA Vehicle)和在IL及BLA均注射溶劑對(duì)照組(IL Vehicle+BLA Vehicle)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),1L BDNF+BLA Vehicle組加速了CTA消退,而IL BDNF+BLA BDNF antibody組與IL BDNF+BLA Vehicle組相比沒有差異。接下來我們將實(shí)驗(yàn)組分為：在BLA注射BDNF后立即在IL注射BDNF抗體組(BLA BDNF+IL BDNF antibody),在BLA注射BDNF加IL注射溶劑對(duì)照組(BLA BDNF+IL Vehicle)和在IL及BLA均注射溶劑對(duì)照組(IL Vehicle+BLA Vehicle)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),BLABDNF+IL Vehicle組加速了CTA消退,而在BLA打BDNF的同時(shí)在IL注射BDNF antibody則阻斷這種促消退作用。說明,在CTA消退過程中BDNF信號(hào)是從BLA傳到IL 結(jié)論： 1.CTA訓(xùn)練能夠增加IC及CeA中BDNF的分泌和合成,并且BDNF的分泌要早于BDNF的合成,而對(duì)BLA及vmPFC中的BDNF表達(dá)沒有影響。 2.CeA中活性依賴的BDNF釋放和合成分別參與CTA記憶的獲得和整合過程。 3.在CeA給予重組BDNF能夠加強(qiáng)CTA記憶的形成。 4.CTA消退訓(xùn)練能夠增加IL及BLA中BDNF的表達(dá),而對(duì)于CeA中的BDNF沒有影響。 5.CTA記憶消退過程中BDNF信號(hào)是從BLA傳到IL的。 意義： 本課題的研究將使我們進(jìn)一步明確活性依賴的BDNF分泌及合成在記憶不同過程中的作用；并為在神經(jīng)環(huán)路水平進(jìn)一步了解BDNF在學(xué)習(xí)記憶過程中的作用提供重要幫助。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R338.6

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本文編號(hào)：1781205