發(fā)布時(shí)間：2017-12-27 17:44

  本文關(guān)鍵詞：Bc110和PLCγ1在B細(xì)胞發(fā)育和功能中的作用　出處：《南京大學(xué)》2011年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： B細(xì)胞受體 信號(hào)通路 自身反應(yīng)性B細(xì)胞 負(fù)選擇 Bcl10 PLCγ1

【摘要】：B細(xì)胞是淋巴細(xì)胞中通過分泌抗體而參與體液免疫的一類重要的細(xì)胞亞群。B細(xì)胞的發(fā)育是一個(gè)多步驟,循序漸進(jìn)并且受到嚴(yán)格調(diào)控的過程。胚胎階段的B細(xì)胞的發(fā)育最初在胚胎肝臟中完成,隨后轉(zhuǎn)移至成年個(gè)體的骨髓中。在骨髓中,B細(xì)胞經(jīng)歷pro-B細(xì)胞,pre-B細(xì)胞,immature B細(xì)胞階段后發(fā)育成熟進(jìn)入外周淋巴器官脾臟中,繼續(xù)經(jīng)歷transitional B細(xì)胞階段發(fā)育至成熟B細(xì)胞。成熟B細(xì)胞在遭遇抗原后發(fā)生抗原和B細(xì)胞受體結(jié)合并激活B細(xì)胞,活化的B細(xì)胞在B細(xì)胞受體信號(hào)引發(fā)的一系列生化和分子生物學(xué)水平的調(diào)控后成為具有強(qiáng)大抗體分泌能力的效應(yīng)細(xì)胞漿細(xì)胞,另一部分活化的B細(xì)胞則轉(zhuǎn)化為記憶B細(xì)胞,為提供快速的二次免疫應(yīng)答提供幫助。 為保證B細(xì)胞在能快速識(shí)別外源抗原從而有效地啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)的同時(shí)不會(huì)對(duì)機(jī)體自身的組成部分展開攻擊而造成損傷,免疫系統(tǒng)采取了克隆刪除、受體重新編輯和B細(xì)胞無反應(yīng)性等一系列針對(duì)自身反應(yīng)B細(xì)胞的陰性選擇機(jī)制保證自身免疫耐受得以實(shí)現(xiàn)。在這個(gè)過程中,B細(xì)胞受體與自身抗原結(jié)合引發(fā)的BCR信號(hào)通路在決定B細(xì)胞進(jìn)入陰性選擇的方式中起到了重要的調(diào)控作用。 本論文的第一部分即研究Bcl10在自身反應(yīng)性B細(xì)胞的陰性選擇機(jī)制方面所起到的決定性作用。通過考察Bc110缺陷小鼠脾臟中無應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞的數(shù)量和體內(nèi)細(xì)胞凋亡水平,我們發(fā)現(xiàn)在Bcl10缺失條件下,無應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞數(shù)量顯著減少,并且在脾臟所有B細(xì)胞類群中僅無應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞在缺失Bcl10表現(xiàn)細(xì)胞凋亡水平上升,顯示在Bcl10缺失條件下自身反應(yīng)性B細(xì)胞無法保持無應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞類群,而是進(jìn)入細(xì)胞凋亡程序而被克隆刪除。在IgHELtgsHELtg這樣一種研究自身反應(yīng)性B細(xì)胞的誘導(dǎo)無應(yīng)答過程的小鼠模型中我們也觀察到了同樣的表型。在體外培養(yǎng)條件下利用自身抗原HEL或anti-IgM刺激B細(xì)胞,在缺少Bcl10條件下B細(xì)胞呈高水平細(xì)胞凋亡。分子水平的實(shí)驗(yàn)證明,Bcl10缺失后BCR受體交聯(lián)不能有效誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)促細(xì)胞存活蛋白Bcl-XL和A1,導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞因缺乏生存信號(hào)而被克隆刪除。因此,Bcl10通過調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的細(xì)胞存活和凋亡決定了自身反應(yīng)性B細(xì)胞的陰性選擇機(jī)制。 本論文第二部分為研究一個(gè)BCR信號(hào)通路中非常重要的信號(hào)蛋白PLCγ2的異構(gòu)體：PLCγ1在B細(xì)胞的發(fā)育和功能中所起的作用。盡管現(xiàn)有研究認(rèn)為PLCγ1主要參與TCR和其他生長因子受體的信號(hào)通路傳導(dǎo),PLCyl在B細(xì)胞發(fā)育早期的高表達(dá)量顯示它對(duì)于B細(xì)胞發(fā)育早期可能起到了重要調(diào)控作用。利用造血系統(tǒng)特異性Cre表達(dá)系統(tǒng)MxCre和PLCγ1flox雜交小鼠的骨髓細(xì)胞移植入μMT小鼠后的嵌合小鼠作為研究對(duì)象,我們考察了B細(xì)胞特異性PLCγ1敲除對(duì)于各個(gè)B細(xì)胞類群的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,B細(xì)胞特異性的PLCγ1敲除導(dǎo)致嵌合小鼠脾臟和骨髓中mature B細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的比例和數(shù)量顯著下降,然而在脾臟中生發(fā)中心的B細(xì)胞的比例增加。后者導(dǎo)致B細(xì)胞特異性PLCγ1缺失的嵌合小鼠在參與免疫應(yīng)答反應(yīng)中反應(yīng)增強(qiáng),小鼠血清中抗體水平增加。另外,B細(xì)胞特異性PLCγ1缺失的嵌合小鼠表現(xiàn)出一定水平的自身抗體的增加和自身免疫性疾病的傾向。因此,B細(xì)胞特異性PLCγ1缺失影響了mature B細(xì)胞的產(chǎn)生和natureB細(xì)胞所參與的免疫應(yīng)答反應(yīng)。
[Abstract]:B cells are an important class of cell subgroups in the lymphocyte, which are involved in humoral immunity by secreting antibodies. The development of B cells is a multistep, step by step and strictly regulated process. The development of B cells at the embryonic stage was initially completed in the embryonic liver and then transferred to the adult's bone marrow. In bone marrow, B cells develop through maturation of pro-B cells, pre-B cells and immature B cells, and enter the spleen of peripheral lymphoid organs, and continue to undergo transitional B cell stage to mature B cells. Mature B cells in B cells after antigen encounter antigen and receptor binding and activation of B cells, the regulation of activated B cells in B cell receptor signaling triggered a series of biochemical and molecular biology level as effect of plasma cells with strong antibody producing ability, the other part of the activation of B cells into memory B cells, to help provide the two immune response quickly.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R392

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