本文關鍵詞：血管緊張素Ⅱ上調(diào)心肌細胞內(nèi)脂素表達的受體機制　出處：《河北醫(yī)科大學》2012年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的：脂肪組織不僅是儲存能量的器官，也是一個重要的內(nèi)分泌器官。脂肪細胞分泌的一系列血管活性物質(zhì)被稱為脂肪因子，如瘦素(Leptin)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介-6(IL-6)、抵抗素(Resistin)和脂聯(lián)素(Adiponectin)等。脂肪因子在維持機體正常的能量代謝、炎癥反應、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞功能以及應激反應等眾多方面發(fā)揮了重要作用。肥胖患者往往因為脂肪組織堆積，脂肪細胞體積增大,導致脂肪因子分泌失調(diào),最終引起動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、糖尿病、代謝綜合征等一系列相關疾病。Samal等在外周血淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)了一種可以促進前B細胞增殖的蛋白質(zhì)，稱為前B細胞克隆增強因子（PBEF）。Rongvaux等發(fā)現(xiàn)，PBEF是細胞質(zhì)中的一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成酶。Fukuhara等在內(nèi)臟脂肪發(fā)現(xiàn)了一種與PBEF相類似的脂肪細胞因子稱為內(nèi)脂素(Visfatin)。Visfatin是一個52-kDa的二聚體蛋白，每個單體含有491氨基酸，每個單體由19β-折疊和13個α-螺旋及兩個結構域構成。二聚體蛋白中心接有兩個活性位點。最近的研究報告結果顯示，Visfatin可以在骨髓，，肝臟和肌肉，腦，腎，脾，睪丸，肺等組織表達，但在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達。這已在一些肥胖動物模型中證實，內(nèi)臟脂肪組織中Visfatin表達量較其他組織更多。最近Brown等報道，Visfatin具有類胰島素作用，能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌，降低血糖，促進脂肪組織的分化與合成。不僅如此，Visfatin還可以調(diào)節(jié)血管平滑肌的成熟和胰島素的分泌，并參與炎癥反應和免疫功能的調(diào)節(jié)。此外還有文獻報道Visfatin還參與脂質(zhì)代謝，并可能在穩(wěn)定斑塊過程中起重要作用。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在多種疾病狀態(tài)的病理生理中起著顯著作用。RAAS的異常激活，可導致血管平滑肌痙攣、心肌肥厚和纖維化，引起一系列心臟、血管和腎臟并發(fā)癥。大量關于RAAS的臨床研究已被證明，阻斷RAAS對高血壓、急性心肌梗死、慢性心臟衰竭、中風和糖尿病腎病患者有益。由此推論腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)包括其激活產(chǎn)生的細胞因子及信號傳導在冠心病、糖尿病、高血壓及炎癥反應等眾多疾病的病理生理和發(fā)病機制過程中起重要作用。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS中最重要的生物活性物質(zhì)。AngⅡ受體有AT1~4,其中AngⅡ大部分的生理作用是通過AT1受體介導的。S.D. Crowley等通過將AT1受體缺陷小鼠腎臟移植至正常小鼠的方法，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ在許多組織中通過AT1受體調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)重吸收，以防止血容量不足引起的循環(huán)衰竭。同時證實了AT1受體在水、電解質(zhì)重吸收，心力衰竭，高血壓病的病理生理發(fā)展過程有著重要作用。S.B. Gurley等更進一步通過敲除腎小管上皮細胞AT1受體的實驗發(fā)現(xiàn)，AT1受體通過調(diào)節(jié)NHE3鈉-質(zhì)子交換泵來調(diào)節(jié)水及電解質(zhì)的重吸收。Schmidt-Ott KM等還發(fā)現(xiàn)AngⅡ作用AT1受體可以觸發(fā)血管平滑肌細胞反應，導致細胞增殖、遷移并促進生長因子和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。也有學者發(fā)現(xiàn)AngⅡ可以通過AT1受體介導心肌成纖維細胞膠原合成和分泌，促進心肌細胞纖維化。而AT2僅在胎兒時期高度表達，出生后表達下降，除了腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢、血管內(nèi)皮及大腦的特定區(qū)域還存在高密度表達，在健康成人心肌細胞上其表達遠少于AT1。Lucius R及Nio Y等發(fā)現(xiàn)AT2受體某些特殊情況下如心力衰竭、心肌梗死恢復以及皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)受損修復等情況下表達會上調(diào)，這預示著AT2受體可能具有介導調(diào)節(jié)增殖、促進細胞分化，促進胚胎發(fā)育和血管形成及促進傷口愈合、組織修復的作用。Munzenmaier DH等還通過給予灌服AT1受體拮抗劑大鼠AngⅡ干預的實驗發(fā)現(xiàn)，給予AngⅡ干預后，大鼠血壓未引起急劇升高，同時降壓作用明顯增強。繼續(xù)給予AT2阻斷劑后,發(fā)現(xiàn)降壓作用卻明顯降低。由此推論AT2受體可能介導血管舒張反應，協(xié)助AT1受體拮抗劑起降壓作用。AT3和AT4作用尚未明確，以上實驗及研究表明，AngⅡ受體在許多心血管疾病的病理生理發(fā)展過程中其重要作用。 以往的研究發(fā)現(xiàn)Visfatin可能在心血管疾病中起重要作用，已有實驗證實AngII可以促進心肌細胞表達Visfatin，并在AngII10-6mmol/l，作用24小時條件下，心肌細胞表達Visfatin水平最高。但到目前為止，還沒有任何研究探討血管緊張素Ⅱ促進心肌細胞Visfatin表達上調(diào)的受體機制。本研究通過給予不同AngII受體阻斷劑干預，以進一步了解心肌細胞Visfatin表達與AngII受體關系。為了解心血管疾病的發(fā)病機制增加了新內(nèi)容、新思路,為臨床防治提供一個新的靶點。 方法：在無菌試驗條件下不分性別的取新生2-3天的Sprague-Dawley(SD)乳鼠心肌細胞進行原代培養(yǎng)，在48小時含血清培養(yǎng)，24小時撤血清培養(yǎng)之后，選取形態(tài)及生長狀態(tài)良好的心肌細胞隨機分為4組：⑴空白對照組、⑵AngⅡ干預組、⑶AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組、⑷AngⅡ+AT2R（PD123319）組，后三組均給予AngⅡ10-6mol/L干預24h。通過RT-PCR和ELISA技術檢測心肌細胞Visfatin的表達。 結果： 1體外成功培養(yǎng)新生SD大鼠心肌細胞。 2給予AngII干預后Visfatin-mRNA及蛋白表達均高于無AngII作用的組。 3AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組和AngⅡ+AT2R（PD123319）組Visfatin-mRNA及蛋白表達有明顯差異，AngⅡ+AT2R（PD123319）組Visfatin-mRNA及蛋白表達明顯高于AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組。 4AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組和AngⅡ干預組Visfatin-mRNA及蛋白表達有明顯差異，AngⅡ干預組Visfatin-mRNA及蛋白表達明顯高于AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組。 5AngⅡ+AT2R（PD123319）組和AngⅡ干預組Visfatin-mRNA及蛋白表達無明顯差異。 結論：血管緊張素Ⅱ主要通過AT1受體上調(diào)體外培養(yǎng)的心肌細胞Visfatin表達水平。
[Abstract]:Objective: adipose tissue is not only an organ that stores energy, but also an important endocrine organ. A series of vasoactive substances secreted by adipocytes are called adipokines, such as leptin (Leptin), tumor necrosis factor alpha (TNF- alpha), leukocyte -6 (IL-6), resistin (Resistin) and adiponectin (Adiponectin). Adipokines play an important role in maintaining normal energy metabolism, inflammatory response, vascular endothelial cells, smooth muscle cell function and stress response. Obesity is often caused by adipose tissue accumulation and increased adipocyte volume, resulting in the imbalance of adipokine secretion, which eventually leads to atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease, diabetes and metabolic syndrome. Samal and other proteins in peripheral blood lymphocytes have been found to promote the proliferation of pre - B cells, known as the clone enhancer (PBEF) of the former B cells. Rongvaux and others found that PBEF is a nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis enzyme in the cytoplasm. Fukuhara and other visceral fat found a kind of adipocytokine similar to PBEF, called Visfatin. Visfatin is a 52-kDa two polymer protein, each monomer contains 491 amino acids, each monomer consists of 19 beta - fold and 13 alpha helix and two domains. There are two active sites in the center of the two polymer protein. Recent studies show that Visfatin can be expressed in bone marrow, liver and muscle, brain, kidney, spleen, testis, lung and other tissues, but it is highly expressed in visceral adipose tissue. It has been confirmed in some obese animal models that the expression of Visfatin in visceral adipose tissue is more than that of other tissues. Recently, Brown and other reports have reported that Visfatin has the role of insulin like, regulating insulin secretion, reducing blood sugar and promoting the differentiation and synthesis of adipose tissue. In addition, Visfatin also regulates the maturation of vascular smooth muscle and the secretion of insulin, and is involved in the regulation of inflammatory response and immune function. In addition, it is reported that Visfatin also participates in lipid metabolism and may play an important role in stabilizing plaque.
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R363

【參考文獻】

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1 付華;祝燁;游桂英;劉小菁;;冠心病患者血漿內(nèi)脂素水平的初步研究[J];四川大學學報(醫(yī)學版);2009年02期

2 祝爾建;丁百靜;樸云峰;李靜;王凱;;內(nèi)臟素基因多態(tài)性與2型糖尿病的關系[J];山東醫(yī)藥;2008年07期

3 肖梅芳,周端;腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心血管疾病進展中的作用[J];心血管病學進展;2005年02期

4 龔博君;李自成;;內(nèi)脂素與心血管病關系的研究進展[J];心血管病學進展;2011年06期

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1 徐璐;血管緊張素Ⅱ?qū)π律笫笮募〖毎麅?nèi)脂素表達的影響[D];河北醫(yī)科大學;2011年

本文編號：1341707