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從天然物中間體中創(chuàng)造多樣性候選藥物

發(fā)布日期：2015/10/09  Author:Xi Wang

經(jīng)典的天然物化學(xué)在創(chuàng)藥歷史中做出了必不可少的貢獻(xiàn)。

但是，從天然資源（植物、動物、微生物等）中采取樣品發(fā)現(xiàn)其生物活性，再將活性物質(zhì)制成藥物，這種抄捷徑式的創(chuàng)藥模式，如今有種逐漸到達(dá)極限的感覺。

化學(xué)家們在全世界范圍內(nèi)搜尋著有創(chuàng)藥可能性的化學(xué)物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：身邊找到的活性天然物結(jié)構(gòu)總好似哪里見過，是已知物質(zhì)的情況不斷增加。除非是去叢林或者深海之類的地方尋找，否則可以說找到新化學(xué)物質(zhì)的現(xiàn)狀實(shí)為艱辛。此外另一個原因是近年來成為主流的高通量篩選技術(shù)（HTS）親和性較低。

不過，就像之后會談到的，天然物式醫(yī)藥骨架被認(rèn)為擁有巨大魅力。在這樣的背景下，我們討論一下不僅僅依賴天然，而是將人工合成反應(yīng)聯(lián)系起來創(chuàng)造先導(dǎo)藥物方法的可行性。

此次我們將日本東北大學(xué)藥學(xué)部的淺井 大島等人于前不久在Nature Chemistry上發(fā)表的研究[1]介紹給大家，同時也將對作者進(jìn)行的采訪整理一起送給大家。

“Use of a biosynthetic intermediate to explorethe chemical diversity of pseudo-natural fungal polyketides”Asai, T.; Tsukada, K.; Ise, S.; Shirata, N.; Hashimoto, M.: Fujii, I.; Gomi, K.; Nakagawara, K.; Kodama, E. N.; Oshima, Y. Nat. Chem. 2015, DOI: 10.1038/NCHEM.2308

作為醫(yī)藥候選化合物的天然物：魅力和問題

現(xiàn)代，盡管人們對于新藥候選化合物的探索仍在傾注不斷的努力，但以難治愈性疾病為主要目標(biāo)的現(xiàn)代醫(yī)療中，發(fā)現(xiàn)有效的先導(dǎo)藥物的門檻不斷抬高。在這樣的漩渦中，基礎(chǔ)研究在新藥創(chuàng)藥率上做出的貢獻(xiàn)具有著巨大價值。

上述所示，雖然探索效率上困難，但是天然物藥物從未從新藥開發(fā)的陣營中被舍棄過。

天然物因?yàn)榫哂刑厥獾慕Y(jié)構(gòu)特性（縮環(huán)、sp3結(jié)構(gòu)豐富、高度氧化等）從創(chuàng)藥觀點(diǎn)來看是頗具魅力的。這些特性也是與醫(yī)藥品有效特性（生物體適合性、目標(biāo)特異性、水溶性等）緊密相關(guān)的[2]。

從天然物中起源的醫(yī)藥品占每年新承認(rèn)醫(yī)藥品的20～50%，這一數(shù)據(jù)不正是說明了這一點(diǎn)嗎？

 

但是，直接從天然物中提取的物質(zhì)不能用于醫(yī)藥品的例子很多。那些化合物并沒不是總帶有著完美的醫(yī)藥特性。

所以就有了這樣的想法：將提取到的天然物進(jìn)行人工加工制成功能上更有優(yōu)勢的化合物。也可稱為半合成(semi-synthesis)或者衍生化（derivatization）方法。

盡管如此，目前的研究還是以在化合物表面做些裝飾的例子占大多數(shù)。從骨架角度入手還很困難，能做出這樣的人工化學(xué)反應(yīng)的例子，在全世界幾乎沒有。

有人說：既然如此，那就從骨架開始人工合成的話不就好了？

話雖如此，但這也不是簡單的事呀。假若將能合成出的1mg物質(zhì)的天然物全合成研究繼續(xù)應(yīng)用于實(shí)踐，想想就知道不是容易的事�；ㄙM(fèi)數(shù)十個工程，九牛二虎之力合成出了復(fù)雜的骨架，再一一做生物活性評價……這要是用在新藥開發(fā)上，無論是探索效率還是成本都是不現(xiàn)實(shí)的。

簡而言之，雖然我們想要更多的擁有天然物類似的復(fù)雜骨架的化合物（這樣就更容易新藥研發(fā)），但問題是能簡單地提供出這樣的技術(shù)和方法還是少之又少。

 

「多樣性指向型半合成」

此次發(fā)表的文章，可以說就是解決上述問題的方法之一�；鞠敕ㄆ鋵�(shí)非常簡單，即選取作為天然物前驅(qū)體的「反應(yīng)性中間體」進(jìn)行人工變換。所謂的前驅(qū)體就是天然物的接合點(diǎn)，即便如此也是十分重要的復(fù)雜性結(jié)構(gòu)。不僅在人工變換上有考究，其復(fù)雜的天然物式骨架也很容易使其誘導(dǎo)，甚至可能得到自然界得不到的骨架。
此外，也預(yù)示著在還未探索到的地方還有可成為醫(yī)藥骨架的可能。

為了證實(shí)預(yù)想，本論文作者等人從毛殼菌產(chǎn)生的聚酮化合物（polyketide）天然物前驅(qū)體[4]、可能產(chǎn)生o-Quinone methide活性種化合物1入手，擁有著反應(yīng)性更高、通過極為簡單的反應(yīng)便可誘導(dǎo)新骨架的巨大潛能。

 

但是，說到底是前驅(qū)體，就那么培養(yǎng)的話菌體內(nèi)就被消耗了，這樣的話化合物1根本得不到足夠人工變換所需量。

于是研究者下了一番功夫，在此生合成中發(fā)現(xiàn)可將必要酶（NR-PKS）變種為米曲霉，期待的活性中間體1的大量制造就有他法可取。

這樣得到的化合物1就可以用于各種人工反應(yīng)中，誘導(dǎo)得到多種多樣的骨架。在這個過程中，收率必然不會太高的40種新規(guī)化合物分離解，，解析其構(gòu)造。這些地方雖并沒有一一列出，但是也可以推測出付出的那些辛苦。從這點(diǎn)上就可以感受到作為天然物化學(xué)研究者的驕傲感。

運(yùn)用此方法制得的新規(guī)化合物具有抗腺病毒活性(EC50 = 4.6 μM)。目前還并沒有對腺病毒有效的藥物，此次發(fā)現(xiàn)可以說對于醫(yī)藥探索上來講是具有實(shí)效性成果的。

此方法的優(yōu)點(diǎn)是：當(dāng)想要尋找天然的醫(yī)藥候補(bǔ)品時沒有必要每次都要去叢林深海之處采集樣品。

雖然是半開玩笑的話，不過通過基因轉(zhuǎn)換菌內(nèi)生產(chǎn)反應(yīng)性中間體、因?yàn)槭羌右孕枰娜斯し磻?yīng)得到的骨架，如果作為具有能大量合成生物活性的類天然物化合物的方法來看，也是具有實(shí)效性的簡單方法吧�？梢哉f和現(xiàn)在的合成生物學(xué)并肩起跑，未來也會更上一層樓。在實(shí)際應(yīng)用中也能發(fā)揮其作用。

生產(chǎn)出骨架水平的多樣性構(gòu)造，雖然這種想法（多樣性指向型合成）從被提案至今已經(jīng)時隔許久，但是本論文作者們 通過組合發(fā)現(xiàn)異種的形式繼續(xù)在這條路上前行著，他們將此方法命名為「多樣性指向型半合成（Diversity-oriented semi-synthesis）」

此外，從創(chuàng)藥化學(xué)的角度眺望，此方法是全合成和天然物化學(xué)以及合成生物學(xué)的中間位置的一種方法和獲取手段�；蛟S，也只是一種不太可能的方法？沒準(zhǔn)也可以這么說。

在天然物創(chuàng)藥領(lǐng)域中，讓我感到還有很多很多可以做的事情。最后附上本論文作者等人對于本研究感言，敬請瀏覽。

作者感言

我們在運(yùn)用化學(xué)遺傳學(xué)方法對天然物探索研究中發(fā)現(xiàn)，通過添加HDAC阻礙劑培養(yǎng)Chaetomium indicum可以得到具有多樣構(gòu)造的新規(guī)芳香族聚酮chaetophenol類化合物。
這過程中常會被問到：

「次級代謝活性化表觀遺傳學(xué)會因?yàn)镠DAC的阻礙劑而受到控制嗎？」

為了試著驗(yàn)證一下，我們將與chaetophenol類化合物的產(chǎn)生相關(guān)的非還原型聚酮合成酶(NR-PKS)密碼子和基因pksCH-2作了標(biāo)示。

這在我們之前的生合成工作實(shí)驗(yàn)中從未出現(xiàn)過，所以pksCH-2作為曲霉異種發(fā)現(xiàn)時理應(yīng)作為最初基因留念。當(dāng)初我們原以為能從過剩的pksCH-2株中得到最單一構(gòu)造的苯甲醛誘導(dǎo)體。但是，用一直以來使用的PDB培養(yǎng)基得到的結(jié)構(gòu)，卻相反得到了聚酮化合物二量體。

從這個偶然的發(fā)現(xiàn)中，我們明白了此研究的關(guān)鍵是在于通過曲霉內(nèi)在酶將苯甲醛還原為苯并吡喃的環(huán)化反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)了這種所謂非酶式的二量體的一系列變換。此外，也明白了二量體的生成比與Ph的相互關(guān)系。最初選擇曲霉培養(yǎng)基時，使用了常用的CDS培養(yǎng)基，所以并沒有注意到這一點(diǎn)。之后，通過利用生合成中間體的Isochromene潛在的高反應(yīng)性，向著多樣性類天然產(chǎn)物的創(chuàng)造生成上展開研究。

在這過程中，即便是有機(jī)反應(yīng)非專業(yè)研究者也知道，副反應(yīng)處處存在。雖然合理的反應(yīng)并不中意，但是我們依舊堅(jiān)守本分「篩選」，從復(fù)雜的反應(yīng)混合物中提取微量生成物，再決定其構(gòu)造。利用這樣的優(yōu)勢，即便是產(chǎn)量只有百分之幾的物質(zhì)也不顧一切奮力前行的結(jié)果，就是得到了更多樣的非天然性聚酮分子物質(zhì)。

我們堅(jiān)信偶然的發(fā)現(xiàn)與超越自我換來的成果息息相關(guān)，運(yùn)用生物合成化學(xué)與有機(jī)反應(yīng)相結(jié)合，再加上「篩選」的手法才得以將這項(xiàng)研究順利完成。

如今回過頭看去，絕不能說最初是瞄準(zhǔn)了目標(biāo)開始的研究。但是，在不同的領(lǐng)域中穿梭，因?yàn)橹R不足 對結(jié)果一一真誠面對，才得打開新的道路。我們也真誠感謝能在這條研究道路上同時學(xué)到了更多的知識。

想告訴正在閱讀本文的學(xué)生們，有時候出現(xiàn)的那些沒有考慮過的結(jié)果，或許是一個機(jī)遇。珍惜這樣的巧合，才能體會到研究的樂趣。

此外，本研究的共同研究者均所屬于東北地區(qū)團(tuán)隊(duì)，能由東北帶動起全日本的天然物化學(xué)的活躍氣氛的我們倍感榮幸。

日本東北大學(xué)　淺井禎吾、大島吉輝

 

 

引用文獻(xiàn)

 

相關(guān)鏈接

東北大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)系研究科 大島研究室

 

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