本文關(guān)鍵詞：整合素αVβ6與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的關(guān)系及惡性腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為研究

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【摘要】：背景和意義整合素(Integrin),又稱(chēng)整聯(lián)蛋白,是在細(xì)胞膜上的介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞和外界微環(huán)境之間的受體蛋白。細(xì)胞表面的受體家族有很多,整合素是其中的一員并具有可以調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附作用,細(xì)胞之間以及對(duì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)起到牽引、支持及固定作用。之前研究表明β6亞基作為整合素亞家族中的一員,具有重要作用,β6亞基只與αV亞基形成關(guān)鍵分子并參與腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)展。在正常生理組織結(jié)構(gòu)中,整合素αVβ6被正式具有重要功能作用,例如在組織損傷及炎癥過(guò)程等一些良性病變例中,整合素αVβ6可達(dá)到幫助組織重建作用。整合素αVβ6可以誘導(dǎo)其他因子表達(dá)從而促進(jìn)損傷部位的上皮細(xì)胞增殖以及遷移,對(duì)損傷部位的上皮組織進(jìn)行修補(bǔ)代替。在上皮性腫瘤以及其他腫瘤細(xì)胞系檢測(cè)中整合素αVβ6的表達(dá)呈現(xiàn)高表達(dá)水平。許多惡性腫瘤細(xì)胞都跟整合素家族中各種弧型的表達(dá)有密切聯(lián)系,整合素αβ6的表達(dá)在結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中已被證實(shí)跟腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等機(jī)制相關(guān)。許多整合素的亞單位結(jié)構(gòu)跟惡性腫瘤密切相關(guān),促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。作為一種細(xì)胞粘附分子的受體,在多種惡性腫瘤細(xì)胞在正常組織中的侵襲和轉(zhuǎn)移中整合素αVβ6起到一定重要作用。某些腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和惡化跟其表達(dá)的整合素α或8亞單位及功能的部分變化有密切聯(lián)系,例如整合素的α2異常表達(dá)被大量發(fā)現(xiàn)于完全未分化癌中,整合素α6的異常表達(dá)最近也被發(fā)現(xiàn)在一些惡性腫瘤當(dāng)中。整合素β 6,細(xì)胞粘附分子受體,在各種惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移當(dāng)中扮演著一個(gè)重要的角色。實(shí)驗(yàn)證明上皮來(lái)源腫瘤和腫瘤細(xì)胞系也可檢測(cè)到高表達(dá)的整合素β6。整合素β6被認(rèn)為是激活腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)重要中介因素。因此,本研究試圖證實(shí)其在腫瘤擴(kuò)散,生存、入侵和轉(zhuǎn)移中扮演的角色。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer- associated fibroblasts, CAFs)是目前在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中已知的活化成纖維細(xì)胞,它是構(gòu)成腫瘤間質(zhì)細(xì)胞組成的重要部分,在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中癌相關(guān)成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展,起了重要作用。在腫瘤細(xì)胞多階段的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中,細(xì)胞粘附被認(rèn)為具有重要的作用,因此跟細(xì)胞粘附相關(guān)的因子成為研究熱點(diǎn)。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞可表達(dá)平滑肌細(xì)胞標(biāo)記物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(alpha-smooth muscle actin, α-SMA),并通過(guò)分泌一定的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管生成。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的整合素,其某些亞基可以通過(guò)α-SMA的相互作用來(lái)影響癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),通過(guò)慢病毒阻斷腫瘤細(xì)胞中整合素α3的表達(dá),可以下調(diào)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)。因此,整合素αVβ6亞基以及α-SMA的表達(dá)水平或許可以作為評(píng)估胃癌患者預(yù)后的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)展轉(zhuǎn)移性疾病的重要指標(biāo)。根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室之前對(duì)整合素β6在結(jié)腸癌及其他癌癥中的研究發(fā)現(xiàn),整合素β6是甲狀腺濾泡癌治療的候選目標(biāo)。腫瘤細(xì)胞的增值、入侵和轉(zhuǎn)移多與金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9相關(guān)。我們之前的研究發(fā)現(xiàn),抑制整合素β6調(diào)控磷酸化和/或非磷酸化的ERK1/2,抑制腫瘤細(xì)胞在培養(yǎng)基中分泌uPA,pro-MMP-9和pro-MMP-2,更重要的是通過(guò)纖溶酶原激活物抑制依賴(lài)MAPK標(biāo)記的膠原Ⅳ退化。第一部分整合素αVβ36在胃癌組織中的表達(dá)及與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的相互作用對(duì)患者預(yù)后的影響摘要目的：本研究檢測(cè)整合素αVβ6在胃癌組織中的表達(dá),探討整合素αvβ6和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的關(guān)系,揭示整合素αvβ6高表達(dá)在胃癌發(fā)展和惡化中發(fā)揮重要作用。分析整合素αVβ6的表達(dá)水平與胃癌患者臨床病理的相關(guān)性以及特性,為人類(lèi)胃腫瘤的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。方法：通過(guò)免疫組織化學(xué)方法分析胃癌組織中整合素αvβ6的表達(dá)水平和由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的α-SMA的表達(dá)水平。并結(jié)合所有胃癌患者的臨床病理相關(guān)性特性分析整合素αvβ6和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá)與胃癌患者存活時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果：整合素的αvβ6主要在胃癌組織中表達(dá),α-SMA主要在胃癌組織中的間質(zhì)中表達(dá)。具有整合素β6和α-SMA陽(yáng)性高表達(dá)胃癌患者的總體存活率要比具有整合素β6和α-SMA陰性表達(dá)胃癌患者顯著降低(P0.05)。多因素生存分析表明胃癌患者陽(yáng)性整合素β6和α-SMA表達(dá)和/或擴(kuò)散類(lèi)型胃癌的總體存活率較差(P0.05)。結(jié)論：整合素β6與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的檢測(cè)可以成為評(píng)估胃癌患者預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值指標(biāo)。第二部分整合素β6在甲狀腺濾泡癌中的表達(dá)及與腫瘤復(fù)發(fā)的臨床關(guān)系摘要目的：本研究檢測(cè)整合素β6在甲狀腺癌組織中的表達(dá),以及探討其在惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演的角色。方法：免疫組織化學(xué)法檢測(cè)甲狀腺濾泡狀癌患者中整合素β6,金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9的表達(dá)水平。然后分析其表達(dá)與患者臨床相關(guān)參數(shù)以及生存時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果：整合素β6主要在甲狀腺濾泡癌細(xì)胞細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9的表達(dá)主要在甲狀腺濾泡癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。在60例患者的臨床病理特征中,不同大小的腫瘤中整合素β6,金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9的表達(dá)水平有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤不同的T分期中,整合素β6和金屬蛋白酶9的表達(dá)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤不同的M分期中,金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9表達(dá)有顯著的統(tǒng)計(jì)差異。其他臨床結(jié)果參數(shù)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：甲狀腺濾泡狀癌中整合素β6表達(dá)與金屬蛋白酶9表達(dá)呈正相關(guān),可能是針對(duì)甲狀腺濾泡癌復(fù)發(fā)的一個(gè)有價(jià)值指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：胃癌 整合素β6 癌相關(guān)成纖維細(xì)胞 臨床意義 甲狀腺濾泡癌 整合素β 6 MMP-2 MMP-9 復(fù)發(fā)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R730.2
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-14
• 符號(hào)說(shuō)明14-15
• 綜述15-22
• 參考文獻(xiàn)19-22
• 第一部分22-47
• 前言22-23
• 材料與方法23-28
• 結(jié)果28-30
• 討論30-32
• 結(jié)論32-33
• 附圖表33-44
• 參考文獻(xiàn)44-47
• 第二部分47-67
• 前言47-48
• 材料與方法48-51
• 結(jié)果51-53
• 討論53-55
• 結(jié)論55-56
• 附圖表56-63
• 參考文獻(xiàn)63-67
• 致謝67-68
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄68-69
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表69-70
• 英文論文170-81
• 英文論文281-94
• 英文論文394-114
• 英文論文4114-122

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6 張誠(chéng)s，

本文編號(hào)：849903