發(fā)布時間：2017-06-18 09:08

  本文關鍵詞：轉化生長因子β1在蟑螂過敏原誘導的哮喘中對間充質干細胞募集遷移的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景和目的哮喘是一個嚴重的慢性炎癥疾病,在全球范圍內約有3億人群有嚴重的哮喘,給國家、家庭、個人造成嚴重的經濟負擔。美國每年因哮喘死亡約200-3000例,且有增加趨勢。支氣管哮喘是由各種炎癥細胞、結構細胞及細胞組分參與的氣道慢性過敏反應性炎癥性疾病,長期慢性氣道炎癥導致氣道高反應性、可逆性氣流阻塞及氣道重塑。氣道慢性炎癥持續(xù)存在并構成哮喘發(fā)病的核心因素,主要表現為：①支氣管粘膜上皮組織中大量的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等炎癥細胞浸潤；②支氣管內膜纖毛細胞受損或壞死、上皮壞死脫落。粘膜水腫和充血,粘膜上皮層杯狀細胞增多,粘液腺增生、大量分泌物和粘液存留；③器官平滑肌增生肥厚、支氣管壁增厚和基底膜增厚。近期的研究讓我們認識到哮喘不僅僅是單純的氣道炎癥,還涉及到氣道結構重塑。支氣管哮喘導致氣道結構重塑是以氣道上皮損傷,管壁增厚和皮下纖維化為特點。氣道重構是引起慢性哮喘患者氣道不可逆或部分不可逆阻塞的病理基礎,是誘發(fā)氣道高反應性和哮喘慢性化的主要因素。支氣管哮喘多發(fā)于市中心的居住人群中,最主要的原因可能是由于長期暴露于過敏原中,尤其早期暴露于蟑螂過敏原中可以導致過敏性氣道炎癥和哮喘的發(fā)病率增加。一項國際合作市區(qū)哮喘研究(NCICAS)發(fā)現有60-80%的兒童被蟑螂過敏原致敏,提示蟑螂過敏原是市區(qū)中支氣管哮喘發(fā)生的重要因素[7]。然而關于蟑螂過敏原誘導的哮喘的機制尚未完全闡明。骨髓間充質干細胞(BMSCs)是屬于中胚層的具有強大自我更新和多項分化潛能的一類多能干細胞[8,9],可在一定條件下分化為成骨細胞、成軟骨細胞、脂肪組織、肝臟細胞、神經細胞、心肌細胞等中胚層及中胚層來源以外的細胞[10,11]間充質干細胞MSCs主要來源于骨髓,還廣泛分布于肌肉、滑膜、肺臟、肝臟、臍帶血、外周血以及脂肪組織中。此外間充質干細胞具有免疫原性低,表面表達各種黏附分子和趨化因子,故容易遷移并存留于不同的組織中。研究表明,間充質干細胞MSCs具有很強的免疫抑制能力,起作用對象幾乎涉及所有的免疫細胞,包括NK細胞、T細胞和B淋巴細胞及DC等[12-14]。因此從理論上講,間充質干細胞MSCs可減輕肺炎癥反應,并有免疫調節(jié)功能,對哮喘應有治療作用。對哮喘的治療作用可能是通過間充質干細胞MSCs對哮喘氣道炎癥及氣道重塑的作用和間充質干細胞MSCs對哮喘炎癥因子分泌的影響。但目前間充質干細胞MSCs治療哮喘的機制尚不明確。轉化生長因子TGFβ1是個多功能的細胞因子,它在細胞生長,分化、免疫調節(jié)、炎癥和損傷修復等方面發(fā)揮重要的作用[15-17]。乳動物體內至少發(fā)現有轉化生長因子β1、轉化生長因子β2、轉化生長因子β33個亞型,其中以轉化生長因子β1在人體細胞所占比例最高,并可由多種細胞合成和分泌[18,19]。轉化生長因子TGFβ1最初以潛活性復合物形式存在于細胞外基質中,當機體受到機械應力、創(chuàng)面修復、組織損傷和炎癥時,轉化生長因子TGFβ1在體內纖溶酶或其他蛋白酶作用下,使?jié)摶钚詮秃衔镏械臐摶钚韵嚓P肽(latency associated peptide, LAP)與TGFβ二聚體分開,釋放活性TGFβ發(fā)揮生物學效[20,21]。活化的TGFβ的二聚體先與兩個Ⅱ型受體的二聚體結合,此復合物接著再募集兩個Ⅰ型受體�；罨蘑裥褪荏w可以磷酸化其下游信號分子-受體活化Smad2和Smad3。被磷酸化的Smad2和Smad3接著與Smad4形成三聚體復合物,這一復合物可進入細胞核,在DNA結合輔助因子的幫助下與DNA上被Smad結合元件的區(qū)域結合后誘導轉錄。近期研究發(fā)現TGFβ1也在氣道修復重塑中起重要,而且發(fā)現在哮喘病人及過敏原誘導的哮喘小鼠的氣道中發(fā)現活化的TGFβ1明顯增加[7,22]。因此,本研究的主要目的是：1.蟑螂過敏原建立哮喘小鼠模型并觀察肺內間充質干細胞的募集和TGFβ1的活化；2.骨髓間充質干細胞的體外分離、培養(yǎng)及鑒定；3.TGFβ1對間充質干細胞在蟑螂過敏原誘導下的募集與遷移的影響；4.間充質干細胞在蟑螂過敏原誘導的過敏性炎癥中的作用及機制以及TGFβ1在這個過程中的作用。材料和方法1.在本研究中以6-8周體重相匹配的雌性C57BL/6J、Nes-GFP、鼠為研究對象。小鼠通過蟑螂過敏原致敏和激發(fā)建立哮喘模型。所有的小鼠嚴格依照霍普金斯大學醫(yī)學院對動物的要求,所有小鼠均需在無特異性病原體的環(huán)境下生長。動物實驗項目已獲得了霍普金斯大學醫(yī)學院的各項許可(動物項目：M013M308)。2. 通過酶聯免疫吸附試驗ELISA檢測肺泡灌洗液、血清中以及條件培養(yǎng)基中活化型TGFβ1表達水平及IL-4、IL-13、INFy和IL-17A等細胞因子在肺泡灌洗液中的表達。3.通過流式細胞學分析肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及粒細胞各自占細胞總數的百分比；鑒定從骨髓中分離培養(yǎng)的間充質干細胞；檢測肺門淋巴結中調節(jié)T細胞所占的百分比。4.肺組織HE染色觀察肺組織炎癥；免疫組織化學染色觀察間充質干細胞在肺組織募集及p-Smad2/3在肺組織的表達；免疫熒光染色觀察p-Smad2／3在蟑螂過敏原刺激后的間充質干細胞中的表達；追蹤間充質干細胞MSCs在體內募集和遷移；5.通過全骨髓貼壁培養(yǎng)法培養(yǎng)骨髓間充質干細胞,并對第三代細胞進行茜素紅Alizarin Red、油紅O和甲苯胺藍染色,鑒定間充質干細胞在是否分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。6. Western blot檢測p-Smad2/3和Smad2/3在蟑螂過敏原刺激后的間充質干細胞中的蛋白表達水平。7.通過Real- time PCR檢測M1型和M2型巨噬細胞的細胞因子和表面分子的表達。8.通過體外細胞遷移實驗觀察間充質干細胞在體外遷移。9.統計學處理：所有數據均以均數±標準誤(mean±S E)表示,應用IBM SPSS Statistics22軟件進行統計學處理。樣本均數采用單樣本t檢驗(one-sample t test)和獨立樣本t檢驗(Independent-sample t test)。滿足方差齊性要求時,多組樣本均數采用方差分析(One-Way ANOVA).多重比較采用bonferroni法；不滿足方差齊性要求時,多組樣本采用Welch法,多重比較采用Dunnett's T3法。P0.05表示有統計學差異。結果1.蟑螂過敏原明顯增加氣道炎癥建立蟑螂過敏原提取物CRE誘導的哮喘模型。與PBS對照組相比,實驗組經過CRE致敏和激發(fā)后明顯增加炎癥細胞總數,其中嗜酸性粒細胞,中性粒細胞,肥大細胞和淋巴細胞也顯著增加。而且組織學染色也發(fā)現與對照組相比,CRE誘導的小鼠模型肺中招募了較多的炎癥細胞,同時也增加了血清中蟑螂過敏原特異性IgE。2間充質干細胞MSCs在蟑螂過敏原刺激的小鼠肺組織中募集增加為了研究是否經過CRE致敏和刺激后間充質干細胞MSCs能遷移到氣道中。已有體外研究報道巢蛋白nestin可以作為骨髓源性間充質干細胞BMSCs的標記物。組織切片分析顯示與對照組PBS刺激相比,經CRE刺激后小鼠肺組織上皮和皮下細胞中有較多數量的nestin+細胞。3 TGF β1信號通路在CRE刺激的小鼠肺組織中和CRE刺激的間充質干細胞中被激活我們最近的研究已經證明從損傷血管中激活的TGFβ1能夠調節(jié)間充質干細胞MSCs的動員和募集來參與組織的修復和重塑[23]。為了研究是否TGFβ1信號通路參與間充質干細胞MSCs在哮喘肺組織的遷移,我們檢測CRE誘導的小鼠的肺泡灌洗液(BALF)和血液中活化的TGFβ1的表達水平,結果發(fā)現與對照PBS組小鼠相比,CRE刺激的小鼠肺泡灌洗液和外周血中活化的TGFβ1表達水平顯著增加,組織學染色發(fā)現有較多的磷酸化Smad2/3+的氣道上皮及上皮下的炎癥細胞。同樣發(fā)現間充質干細胞MSCs經過蟑螂過敏原刺激后能分泌較多激活的TGFβ1。Western Blot顯示與對照組相比,經過CRE刺激后間充質干細胞MSCs上 p-Smad2/3表達增加。免疫熒光進一步發(fā)現蟑螂過敏原CRE能增加間充質干細胞MSCs激活的TGFβ1信號。4 骨髓間充質干細胞BMSCs的形態(tài)間充質干細胞為貼壁生長細胞,且可以聚集成均勻的細胞集落,形成纖維樣的細胞克隆。原代間充質干細胞培養(yǎng)時,細胞接種3-4小時后開始貼壁,24小時大量貼壁；2-3天形成部分集落,7-10天開始迅速擴增,顯微鏡下觀察到以梭形細胞為主,胞漿豐富,核大,細胞平行或呈渦旋狀盤旋排列；14天左右細胞融合達80%-90%,可傳代培養(yǎng)。5骨髓間充質干細胞BMSCs的鑒定及分化由于間充質干細胞MSCs缺乏特異性的表面標志物,因而骨髓細胞體外培養(yǎng)較難獲得純的間充質干細胞。間充質干細胞MSCs通過熒光激活細胞分選法(fluorescence activated cell sorting,FACS)Sca-1,CD29,CD45和CD11b四種抗體分離,表達出Sca-1+ CD29+ CD11b-CD45-的細胞即為間充質干細胞。間充質干細胞MSCs在不同的條件培養(yǎng)基誘導下能夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。通過檢測α-SMC(abcam)表達來評價間充質干細胞MSCs分化為平滑肌樣細胞,間充質干細胞MSCs經過TGFβ1(2.5ng/m1)誘導72小時后,免疫熒光染色,DAPI染核后發(fā)現表達較多α-smooth muscle actin(α-SMA)。6 轉化生長因子TGF β 1介導由人上皮細胞條件培養(yǎng)基誘導的間充質干細胞的遷移為了檢測在外界環(huán)境過敏原的刺激下上皮細胞釋放的活化的TGFβ1能夠誘導間充質干細胞MSCs遷移,我們進行了細胞遷移實驗。與未經CRE刺激的人上皮細胞條件培養(yǎng)基相比,經CRE刺激的人氣道上皮條件培養(yǎng)基組里面遷移了較多的間充質干細胞MSCs,而且TGFβ1的表達水平也增加。為了進一步檢測是否TGFβ1在間充質干細胞MSCs的遷移中起重要作用,我們首先檢測了人上皮細胞條件培養(yǎng)基中激活的TGFp1的表達水平。與DMEM和未經CRE刺激的人上皮細胞條件培養(yǎng)基相比,經過CRE刺激的人上皮細胞條件培養(yǎng)基表達了較多的激活的TGFβ1。進一步為了檢測在人上皮細胞條件培養(yǎng)基中活化的TGFβ1在間充質干細胞MSCs的遷移中起重要作用,在人上皮細胞條件培養(yǎng)基中加入TGFβ1中和抗體后間充質干細胞遷移數量顯著減少。然而在人上皮細胞條件培養(yǎng)基中加入對照抗體IgG或加入能誘導多種類型細胞遷移的趨化因子SDF-1a/CXCL12抗體后對間充質干細胞MSCs的遷移沒有影響。進一步當在人上皮細胞條件培養(yǎng)基中加入不同濃度的TGFβ受體TβRI激酶抑制劑SB50512(0.5,1.0,和2.0μM)后,間充質干細胞的遷移顯著被抑制(以濃度依賴性方式)。為了進一步確認TGFβ1在間充質干細胞MSCs遷移中的直接作用,在DMEM中加入不同濃度的重組的TGFβ1(5,10 和 20ng/ml)后加入到遷移系統小室下層,發(fā)現DMEM中加入重組TGFβ1后有較多的間充質干細胞MSCs發(fā)生遷移,且以濃度依賴的方式。7 TGFβ1介導內源性間充質干細胞向肺組織募集和遷移為了在體內追蹤內源性間充質干細胞的募集和遷移,我們用Nes-GFP轉基因小鼠,分為3組：PBS組、CRE組和CRE+TGFβAb組建立蟑螂過敏原誘導的哮喘模型。Nes-GFP小鼠經過CRE刺激后GFP+MSCs在氣道和肺泡灌洗液中顯著增加。給Nes-GFP小鼠注入TGFβ1中和抗體后,增加的GFP+MSCs顯著減少。為了研究是否有間充質干細胞從外周血募集到肺組織,我們在原來建立的哮喘模型基礎上,在刺激的第一天(D10)通過小鼠尾部右側靜脈注射GFP+MSCs(1x106)。與CRE+PBS組相比,CRE+MSCs肺組織中募集了較多的GFP+細胞。然而與CRE+MSCs相比,CRE+MSCs+TGFβ1Ab組抑制了GFP+細胞在肺組織的募集。8間充質干細胞MSCs抑制了蟑螂過敏原誘導的過敏性炎癥在小鼠體內注入GFP+MSCs后,我們也觀察了MSCs對于過敏性炎癥的影響。研究結果發(fā)現與CRE+PBS組相比,CRE+MSCs組肺泡灌洗液中總細胞數、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和肥大細胞明顯減少,同時肺組織HE染色提示氣管周圍炎癥細胞浸潤顯著減少。進一步驗證TGFβ1在間充質干細胞MSCs抑制炎癥和氣道修復中的作用,結果顯示與CRE+MSCs組相比,CRE+MSCs+　TGFpl組肺泡灌洗液中細胞總數顯著增加,其中嗜酸性粒細胞增加較為明顯,肺組織氣管周圍炎癥細胞浸潤顯著增加。同時我們也進一步檢測了肺泡灌洗液中各種細胞因子的表達。結果我們發(fā)現與CRE+PBS組相比,CRE+MSCs組Th2細胞因子IL-4,IL-13及IL-17A的表達顯著減少,而Thl細胞因子IFNγ表達稍增加。9間充質干細胞MSCs可通過增加調節(jié)T細胞抑制炎癥我們通過流式細胞分析檢測了肺門淋巴結中CD4+CD25+FoxP3+　Treg的百分比。結果發(fā)現與CRE+PBS相比,CRE+MSCs組增加了調節(jié)T細胞的百分比。而與CRE+MSCs組相比,CRE+MSCs+　TGFβ1組調節(jié)T細胞的比例沒有顯著的差別。10間充質干細胞能夠誘導巨噬細胞的極化M2型巨噬細胞具有抗炎和組織修復的功能,為了進一步闡明間充質干細胞MSCs抑制蟑螂過敏原誘導的過敏性炎癥,我們假設間充質干細胞MSCs能夠調節(jié)巨噬細胞的極化。為了驗證這一假說,我們從各組小鼠肺組織中分離培養(yǎng)出巨噬細胞,RT-PCR結果顯示與CRE+PBS相比,CRE+MSCs組M2型細胞表面分子Arg-1、FIZZ1和YM-1表達增加,M1型巨噬細胞細胞因子IL-1β、IL-6和NOS2表達減少。與CRE+MSCs 組相比,CRE+MSCs+　TGF β1組M2型細胞表面分子Arg-1表達降低,FIZZ1和YM-1表達有顯著降低趨勢；M1型巨噬細胞細胞因子IL-1β、IL-6和NOS2表達有顯著增加。結論1.蟑螂過敏原致敏和激發(fā)后成功建立哮喘小鼠模型。2.間充質干細胞在CRE誘導的哮喘小鼠肺組織中募集,且TGFβ1被激活。3.從小鼠骨髓中成功分離出骨髓間充質干細胞,并成功誘導分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。4.間充質干細胞在CRE刺激下在體外可以發(fā)生遷移,在體內間充質干細胞可以從骨髓和血液中向肺組織募集和遷移,TGFβ1在體內和體外可以調節(jié)間充質干細胞的遷移。5.間充質干細胞能改善CRE誘導的過敏性炎癥。減少Th2細胞因子表達,上調了調節(jié)T細胞的百分比及誘導巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化,且TGFβ1參與間充質干細胞抑制炎癥的過程。綜上所述,間充質干細胞在CRE致敏和激發(fā)后能夠從骨髓或者外周血中向氣道損傷或炎癥部位募集和遷移,可以通過降低Th2細胞因子表達、上調肺門淋巴結中調節(jié)T細胞的比例、誘導巨噬細胞向M2型極化等途徑來改善蟑螂過敏原誘導的過敏性炎癥。經蟑螂CRE刺激后產生的TGFβ1是能夠調控間充質干細胞MSCs遷移的一個主要的促遷移因子,且參與間充質干細胞抑制炎癥的過程。此研究為臨床上用間充質干細胞治療哮喘提供了有力的證據。
【關鍵詞】：間充質干細胞 哮喘 轉化生長因子β1遷移 調節(jié)T細胞 巨噬細胞
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R562.25
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-22
• 前沿22-29
• 第一章 轉化生長因子β1參與間充質干細胞向蟑螂過敏原刺激的哮喘肺組織中募集和遷移29-45
• 1.1 前沿29-30
• 1.2 材料和方法30-37
• 1.3 結果37-39
• 1.4 討論39-45
• 第二章 骨髓間充質干細胞的培養(yǎng)與鑒定45-56
• 2.1 前沿45-46
• 2.2 材料和方法46-51
• 2.3 結果51-54
• 2.4 討論54-56
• 第三章 轉化生長因子β1對間充質干細胞募集遷移的影響56-76
• 3.1 前沿56-57
• 3.2 材料和方法57-65
• 3.3 結果65-72
• 3.4 討論72-76
• 第四章 體內移植間充質干細胞對蟑螂過敏原誘導炎癥的作用及機制76-100
• 4.1 前沿76-77
• 4.2 材料和方法77-88
• 4.3 結果88-94
• 4.4 討論94-100
• 全文小結100-102
• 參考文獻102-113
• 攻讀學位期間的成果113-115
• 致謝115-118
• 附件118-119

【共引文獻】

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本文編號：458651