研究目的鐵死亡是一種由鐵離子依賴的,以脂質(zhì)活性氧簇(Lipid ROS)累積、線粒體皺縮為主要標志的全新程序性細胞死亡方式。近年來的研究表明,誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡是一種全新的腫瘤治療策略,但目前鐵死亡的調(diào)控機制尚未完全闡明,更缺乏基于鐵死亡的抗腫瘤藥物靶點發(fā)現(xiàn)的研究。作為細胞內(nèi)重要的氧化還原蛋白,DJ-1在肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中高表達,且與不良預后高度正相關,提示其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。雖然目前的研究已經(jīng)揭示DJ-1可通過直接或間接的多種方式清除細胞內(nèi)水溶性活性氧簇(ROS),保護細胞免受氧化損傷,但DJ-1能否以及如何清除脂溶性的ROS并不清楚,更缺乏DJ-1調(diào)控鐵死亡的作用研究。因此,本研究以鐵死亡這一新細胞死亡方式作為切入點,明確DJ-1負性調(diào)控鐵死亡的作用及其對抗腫瘤藥物活性的影響,深入闡明DJ-1調(diào)控鐵死亡的分子機制,并在此基礎上開展抗腫瘤策略研究,力求為基于鐵死亡的抗腫瘤治療藥物研發(fā)提供潛在靶點。研究方法:(1)DJ-1蛋白負性調(diào)控鐵死亡的作用研究:采用慢病毒沉默體系、CRISPR/Cas9敲除體系和慢病毒過表達體系,分別構建DJ-1敲低、敲除和過表達的細胞株;采...

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.氧化應激與細胞應答

浙江大學博士學位論文綜述139向創(chuàng)新藥物[6]。因此，利用腫瘤細胞與正常細胞在能量攝娶代謝及分子生物學特征上的差異，發(fā)現(xiàn)和確證特異性抗腫瘤靶標并進一步設計靶向藥物，對腫瘤的精準治療具有重大意義。體內(nèi)細胞在正常代謝時可以產(chǎn)生活性氧（Reactiveoxygenspecies,ROS....

圖2.GSH氧化還原系統(tǒng)

浙江大學博士學位論文綜述142獲取NAPDH中的還原氫并再次恢復為GSH[27]（圖2）。這種相互轉化的循環(huán)使細胞中的自由基得以被連續(xù)清除[19]。圖2.GSH氧化還原系統(tǒng)蛋白質(zhì)的可逆硫醇化作用可調(diào)節(jié)多種代謝過程，包括酶活性、轉運活性、信號轉導和基因表達（通過對氧化還原敏感的核轉....

圖3.GSH系統(tǒng)與細胞程序性死亡

浙江大學博士學位論文綜述143圖3.GSH系統(tǒng)與細胞程序性死亡3.1GSH與細胞凋亡細胞凋亡是由caspase家族蛋白觸發(fā)和執(zhí)行的一種最為公認的程序性細胞死亡形式。它是一種受遺傳控制的、主動級聯(lián)的細胞死亡過程，其特征是膜收縮、染色質(zhì)濃縮和凋亡小體形成[41]。研究表明，GSH/G....

圖4.靶向GSH系統(tǒng)的抗腫瘤治療靶點

浙江大學博士學位論文綜述146的效果（圖4）。圖4.靶向GSH系統(tǒng)的抗腫瘤治療靶點4.1抑制GSH的生物合成降低細胞內(nèi)GSH含量最直接的策略是使用丁硫氨酸亞砜胺（BSO），它是催化GSH合成第一步反應（也就是限速步驟）的關鍵酶——GCL的不可逆抑制劑。盡管BSO不能有效地抑制大多....

本文編號：3937327