DNA在細胞質中異常積累將引發(fā)強烈的免疫應答。cGMP-AMP（cGAMP）合成酶（cGAS）是一種細胞質DNA傳感器,與DNA的結合不依賴于其來源和序列,活化的cGAS催化合成cGAMP,cGAMP作為第二信使結合并激活接頭蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes）,誘導I型干擾素（Type-I interferons,IFNs）和其他細胞因子的表達。我們的實驗結果顯示cGAS在自身DNA引起的自身免疫疾病以及早衰癥中發(fā)揮重要作用。TREX1（Three prime repair exonuclease 1）是一種細胞質DNA核酸外切酶,可清除釋放到細胞質中的DNA。TREX1基因突變將導致一系列人類自身免疫性疾病,包括Aicardi-Goutières綜合征（Aicardi-Goutières syndrome,AGS）、家族性凍瘡狼瘡（Familial chilblain lupus,FCL）和系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus,SLE）。為了更好地模擬人類免疫疾病,我們利用CRISPR-Cas9技術構建了... 

【文章來源】：福建師范大學福建省

【文章頁數】：145 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

cGAS介導的DNA識別通路（根據文獻報道總結繪制）

福建師范大學肖楠陽博士學位論文-8-究表明，RNaseH2的突變（也發(fā)生在AGS患者中）通過cGAS-STING導致小鼠I型IFN的產生增加[63,64]。除了核酸酶介導的DNA代謝異常外，間隔在細胞核和線粒體的DNA（mtDNA）意外釋放也可以作為cGAS的觸發(fā)因素，并最終促成自身免疫或自身炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現SLE患者和患有肉芽腫病的個體自發(fā)地將氧化的mtDNA釋放到細胞質，這激活了STING依賴性I型IFN的產生[65]。總的來說，這些研究表明了cGAS負責介導自身DNA觸發(fā)的自身炎癥綜合征。此外，通過早發(fā)性血管病變和肺部炎癥的患者基因鑒定，發(fā)現這些自身炎癥疾病與STING基因的功能獲得突變有關[66]。由STING突變引起的疾病被歸類為SAVI（在嬰兒期發(fā)作的“STING-相關血管病變”），主要影響皮膚、血管和肺。除了發(fā)生皮膚炎癥，如潰瘍和皮膚壞死外，SAVI患者還可能發(fā)生廣泛的肺部損傷，導致肺纖維化和呼吸困難。STING基因的功能獲得性突變使得其對cGAMP的刺激更加敏感，并導致包括血管內皮細胞在內的多種細胞產生的干擾素增加。這些結果為cGAMP激活STING引起人類自身炎癥性疾病提供了直接證據。圖2cGAS在介導自身免疫性疾病中的作用（根據文獻報道總結繪制）

608G突變可以激活改位點上隱蔽的剪接位點，從而產生截短的PrelaminA轉錄產物，最終形成的了缺失50個氨基酸的蛋白（Progerin）[113]。在正常條件下，prelaminA經歷一系列翻譯后修飾以生成成熟的LaminA并隨后摻入核膜。ZMPSTE24內切蛋白酶對于LaminA蛋白的成熟及從核膜中釋放出來并定位于核纖層起著關鍵的作用。prelaminA上ZMPSTE24第二個切割位點正是典型HGPS的個體所缺失的50個氨基酸。因此，突變的LaminA蛋白被永久性地法尼基化并不可逆地錨定在核膜中[115]（LaminA的加工過程以及引發(fā)早衰癥的prelaminA和progerin的生成如圖3所示）。由于Progerin蛋白的積累破壞了laminA的正常功能，導致核異常，如核纖層增厚、氣泡狀細胞核、異染色質結構丟失和核孔復合物聚集[116]。因此，Progerin介導的細胞核畸變將導致細胞周期停滯并經歷細胞衰老[117]。在HGPS患者中，細胞被誘導并加速衰老，這可能是導致病理性衰老綜合征的原因之一。圖3成熟LaminA的加工過程(根據文獻報道繪制)2003年，科學家確定蛋白progerin與此病有關。Progerin是laminA蛋白的錯誤版本，通常情況下，laminA幫助鞏固細胞核，但是progerin卻會導致畸形的細胞核和高于正常水平的DNA損傷。多年來科學家對于progerin的了解僅限于此。核


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