腫瘤惡病質(zhì)（Cancer cachexia,CC）是一種代謝性多因素不可逆綜合征。其主要特征是體重?fù)p失,特別是骨骼肌和脂肪的消耗。骨骼肌損失導(dǎo)致腫瘤惡病質(zhì)患者行動(dòng)障礙、對(duì)癌癥治療的耐受性降低,同時(shí)也增加了并發(fā)癥和死亡率。相反,研究報(bào)道通過保存骨骼肌質(zhì)量可延長(zhǎng)腫瘤惡病質(zhì)患者的生存期。此外,2011年多國(guó)專家在形成《腫瘤惡病質(zhì)的定義與分類—國(guó)際共識(shí)》,對(duì)腫瘤惡病質(zhì)進(jìn)行重新定義,也強(qiáng)調(diào)骨骼肌萎縮對(duì)腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病的重要性。然而,迄今為止還沒有有效藥物用于臨床治療腫瘤惡病質(zhì)所致的骨骼肌萎縮。課題組前期進(jìn)行了腫瘤惡病質(zhì)生物標(biāo)志物的臨床研究,發(fā)現(xiàn)代謝改變不僅是腫瘤惡病質(zhì)的重要特征,也提示代謝性生物標(biāo)志物的關(guān)鍵限制性代謝酶表達(dá)/活性異常是腫瘤惡病質(zhì)重要特征,可作為腫瘤惡病質(zhì)的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。進(jìn)一步研究表明腫瘤惡病質(zhì)骨骼肌萎縮與支鏈氨基酸（Branched chain amino acid,BCAA）代謝過程密切相關(guān)。BCAA的限制性不可逆代謝酶是支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物（Branched-Chain alpha-keto acid dehydrogenase complex,BCKDC）。預(yù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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苦參堿改善腫瘤惡病質(zhì)小鼠脾臟及附睪脂肪的狀況

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文253.7.苦參堿改善骨骼肌質(zhì)量減輕和肌纖維尺寸骨骼肌損失是腫瘤惡病質(zhì)最典型特征。在本研究中，相對(duì)于正常小鼠，腫瘤惡病質(zhì)小鼠后期活動(dòng)明顯減少，動(dòng)物處死后，稱量腓腸肌和脛骨前肌質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)兩種骨骼肌均發(fā)生明顯減少（約為-34%），CT26腫瘤惡病質(zhì)小鼠腹腔注射苦參堿治療后，相比于惡病質(zhì)對(duì)照小鼠，其腓腸肌質(zhì)量增加30%，脛骨前肌質(zhì)量增加32%（圖2-6）。骨骼肌主要由肌纖維組成，骨骼肌纖維尺寸變化是衡量肌萎縮的重要指標(biāo)之一。HE染色結(jié)果表明，腫瘤惡病質(zhì)小鼠肌纖維排列松散，橫截面積顯著小于正常組。并且肌纖維間出現(xiàn)較多藍(lán)染（圖2-7A）。這些結(jié)果表明腫瘤惡病質(zhì)動(dòng)物肌肉內(nèi)存在嗜堿性炎癥浸潤(rùn)，同時(shí)肌纖維也發(fā)生萎縮。肌纖維橫截面積統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，相比于正常動(dòng)物腓腸肌肌纖維橫截面積最廣泛分布的500~800μm2，惡病質(zhì)小鼠肌纖維面積主要分布于200~400μm2（圖2-7B），下降十分明顯。惡病質(zhì)小鼠采用苦參堿處理后，骨骼肌尺寸有顯著恢復(fù)，相對(duì)于腫瘤惡病質(zhì)小鼠，苦參堿處理可使肌纖維平均尺寸增加近70%（圖2-7C）。圖2-6苦參堿抑制CT26腫瘤惡病質(zhì)誘導(dǎo)的小鼠骨骼肌質(zhì)量損失###p＜0.001相比于正常對(duì)照組；**p＜0.01，***p＜0.001相比于腫瘤惡病質(zhì)組。Fig.2-6MatrineinhibitesCT26cancercachexia-inducedweightlossofmiceskeletalmusclemass.###p＜0.001vs.NC.**p＜0.01,***p＜0.001vs.CC.

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文26圖2-7苦參堿改善腫瘤惡病質(zhì)小鼠骨骼肌纖維尺寸（A）腓腸肌纖維HE染色（橫切）；（B）腓腸肌纖維橫截面積分布；（C）腓腸肌纖維橫截面積的平均值。###p＜0.001相比于正常對(duì)照組；***p＜0.001相比于腫瘤惡病質(zhì)組。Fig.2-7MatrineimprovesskeletalmusclefibersizeinCT26cancercachexiamice.(A)H&Estainingofmiceskeletalmusclefibers(crosssections).(B)Distributionofmicegastrocnemiusmusclefiberscross-sectionalarea.(C)Averagecross-sectionalareaofgastrocnemiusmusclefibers.###p＜0.001vs.NC.***p＜0.001vs.CC.3.8.苦參堿抑制腫瘤惡病質(zhì)小鼠骨骼肌中E3泛素連接酶表達(dá)E3泛素連接酶表達(dá)增加是導(dǎo)致腫瘤惡病質(zhì)骨骼肌蛋白降解主要因素。在本研究中，PCR結(jié)果表明，相比與正常小鼠，CT26腫瘤惡病質(zhì)動(dòng)物腓腸肌及脛骨前肌中兩種E3泛素化連接酶MuRF1及MAFbxmRNA表達(dá)均上調(diào)約9-20倍（如圖2-8A）。苦參堿處理后，這兩者顯著下降，雖然動(dòng)物個(gè)體間存在差異，但苦參堿的作用仍然顯著（p＜0.05）�？鄥A給藥組小鼠，腓腸肌中MuRF1和MAFbx降低數(shù)倍至較低水平。Westernblot檢測(cè)結(jié)果同樣表明，惡病質(zhì)小鼠腓腸肌中MuRF1及MAFbx均上調(diào)6倍左右（如圖2-8B和2-8C），苦參堿處理后，兩者下降顯著（p＜0.05），下降趨勢(shì)與其mRNA表達(dá)結(jié)果一致。另外，對(duì)小鼠腓腸肌進(jìn)行免疫熒光染色，分別染色肌球蛋白重鏈蛋白（Myosinheaveychain，MHC）和MuRF1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比于正常組，CT26惡病質(zhì)小鼠腓腸肌中MHC（綠色）表達(dá)顯著降低，而MuRF1（紅色）表達(dá)明顯較正常組高（圖2-8D）�？鄥A處理均可逆轉(zhuǎn)兩者表達(dá)在腓腸肌中的表達(dá)情況。另外，本研究也表明苦參堿對(duì)正常小鼠腓腸肌

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本文編號(hào)：3408273